На этой странице находиться только текст статьи. Полная статья с картинками и таблицами находится здесь.
Для просмотра требуется программа Adobe Reader.

Антиангинальная и антиатеросклеротическая эффективность стандартной терапии ибс, ее комбинации
с изосорбида динитратом и никорандилом у пациентов со стенокардией и ожирением


Ю.А. Солодова, А.С. Адамчик
ГБОУ ВПО «КубГМУ» М3 РФ

Актуальность. В связи с неуклонным ростом числа больных ИБС с ожирением поиск новых подходов к лечению пациентов с ожирением, страдающих стенокардией, является весьма актуальным. Цель. Исследовать антиишемические и антиатеросклеротические эффекты стандартной терапии ИБС, терапии с включением препарата никорандила (Кординик, компания ПИК­ФАРМА) и изосорбида динитрата при долгосрочном приеме у пациентов со стабильной стенокардией и ожирением. Материалы и методы. Включено 93 пациента со стенокардией напряжения H­HIФК, рандомизированных на 3 группы. Все больные получали стандартную терапию ИВС. Больным 2­й группы к терапии был добавлен изосорбида динитрат, больным 3­ей группы – никорандил. Обследование больных включало определение веса, роста и ИМТ, ЭхоКГ, велоэргометрию (ВЭМ), ультразвуковую допплерографию (УЗДГ) сонных артерий, пробу с реактивной гиперемии, определение содержания в крови высокочувствительного С­реактивного белка (Вч­СРБ), фибриногена, общего ХС, ЛПНП, ТГ, изучалась потребность в нитроглицерине до и после 24 недель лечения. Результаты. Включение в состав стандартной терапии ИБС никорандила или изосорбида динитрата приводит к более значимым изменениям клинического течения заболевания, уменьшению дисфункции эндотелия и процессов атерогенеза, снижает уровень провоспалительных маркеров. Данные эффекты были более выражены в подгруппах больных с нормальным и избыточным весом, чем в подгруппах с ожирением. Заключение. Высокая распространенность ожирения в популяции и его роль в патогенезе ИБС требуют более детального изучения этой проблемы, комплексного подхода к лечению пациентов, страдающих стенокардией в сочетании с избыточным весом и ожирением.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения, никорандил, ожирение, оксидативное повреждение
Antianginal and anti­atherosclerotic efficacy of the standard therapy for ihd, its combination with isosorbide dinitrate and nicorandil in patients with angina and obesity
Solodova Yu. A., Adamchik A. S.
State Budgetary Educational Institution of Higher Professional Education, «Kuban State Medical University» of the RF Ministry of Health Care
Keywords: coronary heart disease, exertional angina, nicorandil, obesity, oxidative damage
For citation: Solodova Yu. A., Adamchik A. S. Antianginal and anti­atherosclerotic efficacy of the standard therapy for IHD,
its combination with isosorbide dinitrate and nicorandil inpatients with angina and obesity.
Background. Due to continuously growing number of IHD patients, search for new approaches in the treatment of obese patients with angina is highly relevant. Aim. To study anti­ischemic and anti­atherosclerotic effects of a standard therapy for IHD, a treatment including nicorandil (Cordinik, PIK­FARMA) and isosorbide dinitrate in long­term treatment of patients with stable angina and obesity. Materials and methods. The study included 93 patients with FC II­III exertional angina randomized to three groups. All patients received a standard therapy for IHD. Isosorbide dinitrate was added to the therapy of group 2 patients, and nicorandil was added to the therapy of group 3 patients. Examination of patients included measurement of weight, height and BWI, EchoCG, cycle ergometry (CEM), Doppler ultrasound of carotid arteries (DUSCA), reactive hyperemia test, measurements of blood high­ sensitivity C­reactive protein (hs­CRP), fibrinogen, total cholesterol, LDL, and TGj requirement for nitroglycerin was determined before and after 24 weeks of treatment. Results. The inclusion of nicorandil or isosorbide dinitrate into the standard therapy resulted in greater changes in the clinical course of disease, reduced endothelial dysfunction and atherogenic processes, and decreased levels of proinflammatory markers. These effects were more pronounced in subgroups with normal weight and overweight than in subgroups with obesity. Conclusion. High prevalence of obesity in the population and its role in the pathogenesis of IHD require more detailed study of this issue and a comprehensive approach to management of patients with angina in combination with overweight and obesity.
Атеросклероз и такие его осложнения, как ИБС, инсульт, заболевания периферических артерий, аорты, являются настоящими бедствиями современной цивилизации [ 1 ]. На сегодняшний день ИБС является главной причиной заболеваемости и смертности населения [2]. Распространенность хронической формы ИБС – стабильной стенокардии в возрастной популяционной группе старше 65 лет достигает 20% [3]. Важной причиной, ведущей к атеросклерозу, является ожирение, которое во многом реализует свое патологическое влияние через эндотелиальную дисфункцию. Нарушение эндотелий­ зависимой вазодилатации коронарных артерий с последующей парадоксальной вазоконстрикцией также может приводить к снижению перфузии и ишемии миокарда. Эндотелиальная дисфункция (ЭД) активно моделирует архитектуру бляшек, усиливая их уязвимость к повреждению и разрыву. Накопленный к настоящему времени весомый клинический и экспериментальный материал позволяет рассматривать атеросклероз не только как местный воспалительный процесс, но и как системное заболевание с развитием системной иммунной реакции [4, 5]. А совокупность вазоконстрикторных и воспалительных механизмов в атеросклеротически измененных сосудах может приводить к дестабилизации ИБС и сердечно­сосудистым осложнениям [6, 7].
В связи с неуклонным ростом численности больных ИБС с ожирением, а также учитывая коморбидность этих нозологий, поиск новых подходов к лечению пациентов с ожирением, страдающих стенокардией, является весьма актуальным.
Мероприятия с целью профилактики сердечно­сосудистых осложнений ИБС включают в себя уменьшение прогрессирования атеросклеротической бляшки, стабилизацию бляшки путем уменьшения воспаления, предотвращение тромбоза в результате изъязвления или разрыва бляшки. Для этого назначаются статины, анти­ тромбоцитарные препараты, а также, в соответствии с сопутствующей патологией, иАПФ или АРА (АРА II). Медикаментозная терапия, направленная на профилактику приступов стенокардии, включает в себя препараты первой линии: ?­АБ (БАБ), блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК), а в случае их недостаточной эффективности или непереносимости к лечению ИБС в качестве препаратов второй линии могут быть добавлены ивабрадин, пролонгированные нитраты, никорандил, ранолазин, триметазидин [8]. Причем ранолазин и триметазидин рекомендованы пациентам с диабетом.
Пролонгированные нитраты – одна из наиболее часто используемых групп медикаментов у пациентов со стенокардией. Механизм действия нитратов, в процессе метаболизма которых образуется оксид азота, заключается в вызываемой ими вазодилатации, приводящей к депонированию крови в венах и снижению так называемой преднагрузки на сердце, а затем к снижению конечно­диастолического давления в АЖ и снижению потребности миокарда в кислороде. Определенную роль в этом играет и прямое вазодилатирующее действие нитратов на коронарные артерии, как пораженные атеросклерозом, так и интактные [9,10]. Однако и клинические, и доклинические исследования установили наличие у этих препаратов эффекта индукции дисфункции эндотелия сосудов и возникновения толерантности при их применении [11].
Активатор калиевых каналов никорандил обладает двойным механизмом действия благодаря наличию в его структуре активной нитратной группы и остатка амидной части никотиновой кислоты. Один из его механизмов запускается высвобождающимся оксидом азота, что приводит к преимущественно венозной дилатации, т. е. снижению преднагрузки. Второй механизм, связанный с активацией АТФ­зависимых калиевых каналов, приводит к гиперполяризации мембран, ингибированию притока ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры сосудов и последующей периферической вазодилатации (непрямое блокирование кальциевых каналов) [12], что вызывает вазодилатацию преимущественно мелких артерий (т.е. к снижению посленагрузки). Прием никорандила эффективно уменьшает ишемию миокарда, обеспечивая одновременное снижение после­ и преднагрузки на АЖ при минимальном влиянии на гемодинамику, и не имеет многих недостатков, характерных для стандартных противоишемических средств. Открывая АТФ­зависимые калиевые каналы митохондрии, никорандил полностью воспроизводит защитный эффект ишемического прекондиционирования: способствует энергосбережению в сердечной мышце и предотвращает необратимые клеточные изменения в условиях ишемии и реперфузии [13]. Показано, что долгосрочная терапия никорандилом способна снижать частоту развития аритмий [14], уменьшать агрегацию тромбоцитов [15], стабилизировать коронарную бляшку [16], способствовать уменьшению выраженности свободнорадикального окисления [17], нормализовать функцию эндотелия [18] и симпатическую нервную активность в сердце [19, 20]. Кроме того, в крупномасштабном исследовании IONA было показано, что длительный прием никорандила способен положительно влиять на прогноз у больных стабильной ИБС: на 17% снижался риск смерти от ИБС, нефатального ИМ и внеплановой госпитализации в связи с сердечной болью (р=0,014) [21].
Изучение препаратов, которые могут быть использованы для купирования и профилактики ишемии, и к тому же способны снижать риск смерти от ССЗ, представляет особый интерес. Целью данной работы явилось исследование антиишемических и антиатеросклеротических эффектов стандартной терапии ИБС с включением препарата никорандила отечественного производства (Кординик, компания ПИК­ФАРМА) или изосорбида динитрата при долгосрочном приеме у пациентов со стабильной стенокардией и ожирением.
Материалы и методы
В исследование были отобраны 107 пациентов, после скрининга и первичного сбора анамнеза и жалоб рандомизированы на три группы 93 пациента со стенокардией напряжения II–IIIФК. У всех больных было получено информированное согласие на данное исследование. Средний возраст больных составил 69,9±8,1 лет, из них 38 мужчин и 55 женщин. В группу 1 вошел 31 человек, в группу 2–30 человек, в группу 3–32 человека. Пациенты всех трех групп получали стандартную терапию ИБС, включавшую БАБ (бисопролол 5–10мг/сут, ацетилсалициловую кислоту (аспирин) 75–100 мг/сут, АРА II (валсартан 40–160 мг/сут) и статины (розувастатин 10 мг/сут с коррекцией дозы до 20 мг/сут через 6 и 12 нед. терапии).
Больные 1­й группы принимали бисопролол, аспирин, валсартан и розувастатин. Вторая группа в дополнение к стандартной терапии получала препарат группы пролонгированных нитратов – изосорбида динитрат в дозе 20–40 мг 2 раза в сутки. К основной терапии пациентам 3­й группы был добавлен никорандил (Кординик, компания ПИК­ФАРМА) в дозе 10 мг 2 раза в сутки с титрованием дозы в течение 5–7 дней до 20 мг 2 раза в сутки. Для купирования приступов стенокардии при необходимости пациенты всех групп пользовались таблетками нитроглицерина, лица с избыточной массой тела и ожирением получали рекомендации по диетотерапии.
Пациенты должны были соответствовать следующим критериям: длительность стенокардии напряжения более 3 мес до включения в исследование, клиническая стабильность, строгое соблюдение режима терапии, подтвержденный диагноз ИБС (на основании данных тестов с физической нагрузкой, наличие перенесенного ИМ давностью более 6 месяцев и проведенной реваскуляризации, наличие клинических проявлений коронарной недостаточности). Критериями исключения во всех группах стало наличие сопутствующих хронических заболеваний в стадии обострения, СД, нестабильной стенокардии, фибрилляции предсердий, острого инфаркта или инсульта, прием препаратов с целью снижения веса и гиполипидемических средств в течение последних трех месяцев перед исследованием.
По основным антропометрическим, возрастным и клиническим критериям группы были сбалансированы. Среднее значение ИМТ у пациентов 1 группы составило 30,09±5,3 кг/м2, во 2­й группе – 29,40±4,2 кг/м2 и в 3­й группе – 31,05±3,3 кг/м2. С целью дальнейшего анализа группы исследования были разделены на подгруппы в зависимости от ИМТ: подгруппы с нормальным весом (ИМТ <25 кг/м2), избыточным весом (ИМТ 25,0–29,9 кг м2) и ожирением (ИМТ>30кг/м2). При этом в процентном соотношении доля лиц с нормальным весом в 1 группе составила 16,1%, во 2­й группе 23,3%, в 3­й группе – 18,75%. Доля пациентов с избыточной массой тела составила в 1 группе – 38,7%, во 2­й группе – 30%, в 3­й группе – 31,25%. Доля лиц с ожирением составила в 1 группе – 45,2%, во 2­й группе – 46,7%, в 3­й группе – 50%. Общая продолжительность исследования составила 24 недели.
Исследование включало антропометрию с определением веса, роста и ИМТ, проведение ЭхоКГ, велоэргометрию (ВЭМ) с определением максимальной мощности нагрузки и общего времени нагрузки, ультразвуковую допплерографию (УЗДГ) сонных артерий (толщина комплекса интима­медиа – ТИМ, наличие атеросклеротических бляшек и процент стенозирования ими просвета артерий), пробу реактивной гиперемии с определением процента прироста диаметра плечевой артерии после ее окклюзии, а также определение содержания в крови высокочувствительного С­реактивного белка (Вч­СРБ), фибриногена, общего ХС, ЛПНП, ТГ до и после 24 недель лечения.
Статистическая обработка материала проведена с помощью программы Statistica 10.1 с использованием параметрических и непараметрических методов. Статистически значимыми признаны результаты при р<0,05. В качестве критерия оценки статистической значимости отличия средних был применен метод наименьшей значимой разности (НЗР).
Результаты и обсуждение
За 24 недели значимое улучшение клинического состояния на фоне рекомендованной терапии было отмечено у пациентов всех трех групп: наблюдалось сопоставимое улучшение самочувствия, уменьшение частоты и интенсивности ангинозных болей, потребности в нитроглицерине, повышение работоспособности.
Через 24 недели (табл. 1) в трех группах исследования было отмечено значительное снижение средней частоты ангинозных приступов в неделю (ЧАП) и потребности в приеме нитроглицерина (ПНГ): ЧАП к концу исследования в группе 1 составила 16,13±10,7 (­46,73% по сравнению с исходными данными; р<0,001), в группе 2 – 15,18+11,9 (­47,95%; р<0,001), в группе 3 – 12,30±11,2 (­59,45%; р<0,001). Потребность в нитроглицерине через 24 недели в группе 1 составила 12,73±10,3 (­51,77% по сравнению с исходными данными; р<0,001), в группе 2 – 10,82±9,3 (­54,61%; р<0,001), в группе 3 – 7,96±7,6 (­69,04%; р<0,001). По данным дисперсионного анализа в группе 3 
(с никорандилом) удалось достичь достоверно значимой разницы клинических показателей ЧАП и ПНГ по сравнению с группой получавших только стандартную терапию (р=0,05 и р=0,04 соответственно).
Эффективность стандартной терапии в сочетании с пролонгированным нитратом была сравнима и статистически не отличалась от эффективности приема никорандила в комплексе со стандартной терапией. Однако при регулярном приеме изосорбида динитрата в течение 6 мес четверо больных (13,3% из группы 2) прекратили прием препарата из­за развития головной боли, а по антиангинальной эффективности показатели 2­й группы практически сравнялись с таковыми 1­й, из чего можно сделать выводы о возможной развившейся потере эффективности изосорбида динитрата у части больных со стабильной стенокардией.
По данным Холтеровского мониторирования ЭКГ в конце периода наблюдения у пациентов всех трех групп отмечалось сопоставимое достоверное снижение среднесуточной ЧСС, количества эпизодов ишемии миокарда, продолжительности суточной ишемии миокарда (ПСИМ) и глубины ишемического смещения сегмента ST (ГИС ST). Необходимо отметить более выраженное снижение продолжительности суточной ишемии и ГИС ST у пациентов, принимавших никорандил, которое по данным однофакторного дисперсионного анализа достигло значимой разницы в сравнении со стандартной терапией по показателю ПСИМ (­68,17% против ­50,81% соответственно, р=0,026) и в сравнении с группой пролонгированных нитратов по показателю СМГИС (­59,26% против ­35% соответственно; р=0,0259).
Такая же динамика сохранилась и при проведении нагрузочных проб. Показатели ВЭМ: максимальная мощность нагрузки (Мах мощн.) и общее время нагрузки до возникновения клинических и ЭКГ признаков ишемии миокарда достоверно значимо увеличились к концу 24­й недели терапии во всех трех группах. Увеличение физической работоспособности было более выражено у пациентов группы 3 в сравнении группой 1 (?Мах мощн. 40,25% против 24,86%; р=0,05 и ?Общее время нагрузки 74,57% против 48,14%; р=0,02 соответственно), между 2 и 3 группами достоверность отличий не была достигнута.
При сравнении антиангинальной эффективности примененных в исследовании комбинаций препаратов у пациентов в подгруппах с ожирением и без такового было выявлено снижение эффектов с увеличением ИМТ. Эти результаты подтвердились достоверной корреляционной связью между ИМТ и изменениями клинических показателей во всех трех группах (табл. 2). Полученные данные были сопоставимы с наличием у пациентов с ожирением более высоких уровней липидов и глюкозы, маркеров системного воспаления и, как следствие, большей ригидностью сосудистой стенки, распространенностью атеросклероза.
Необходимо также отметить, что дозы препаратов в этом исследовании были среднетерапевтическими, не учитывали выраженность избыточного веса.
Через 24 нед наблюдения по данным УЗДГ сонных артерий (табл. 3) у больных трех групп было отмечено достоверное уменьшение ТИМ правой и левой общих сонных артерий (ПОСА и ЛОСА): ТИМ ПОСА и ЛОСА в группе 1 уменьшились на 6,9 и 7,53% (р=0,011 и р=0,028 соответственно), в группе 2 на 6,79 и 6,63% (р=0,03 и р=0,01 соответственно), в группе 3 на 10,4 и 11,84% (р<0,001). Диаметр плечевой артерии в ходе пробы реактивной гиперемии с временной окклюзией, отражающей процессы дисфункции эндотелия, во всех группах значимо увеличился: ППД ПА в группе 1 увеличился на 46,18% (р=0,002), в группе 2 на 44,49% (р=0,02), в группе 3 на 62,37% (р=0,0014). Также произошло уменьшение размеров бляшек, стенозировавших просвет брахиоцефальных артерий; в ходе исследования показатель ПСП БЦА в группах 1 и 2 снизился на 4,52 и 9,41% (р=0,15 и р=0,23 соответственно), а в группе 3 на 16,5%, достигнув статистической значимости (р=0,028).
Следует отметить, что несмотря на наличие доказанного клиническими исследованиями негативного влияния нитратов на процессы в эндотелии сосудов [22], связанного с прооксидативными эффектами, статин, входивший в состав стандартной терапии совместно с изосорбида динитратом, за счет своего плейотропного действия нивелировал эти процессы и значимо уменьшил показатели ТИМ ПОСА и ЛОСА, а также увеличил ППД ПА в группе 2. В группе 3 с включением никорандила произошло большее ослабление оксидативного воздействия на эндотелий, выразившееся в более значимом уменьшении ТИМ ПОСА и ЛОСА, увеличении ППД ПА. Доказанное влияние статинов на липидный спектр, стабилизацию атеросклеротических бляшек, опосредованное через маркеры воспаления, возможное подавление ангиогенеза в бляшках [23] привели к уменьшению процента стенозирования ими просвета сосудов во всех группах. Данный эффект в группе 3 превзошел таковые в группах 1 и 2 в несколько раз. Дополнительное уменьшение размеров бляшек в брахиоцефальных артериях вероятно было вызвано активностью никорандила в отношении противоспалительных и антиоксидантных механизмов [18]. К тому же Y. Izumiya с соавт. [16] показали, что регрессия бляшек при приеме никорандила может быть связана с увеличением в ней количества фиброзной ткани и уменьшением объема некротического ядра.
Необходимо указать, что длительная терапия препаратами всех трех групп не приводила к негативным изменениям лабораторных показателей (табл. 4).
Во всех трех группах наблюдалось снижение всех показателей липидного спектра (общий ХС, ЛПНП, ТГ), без значимых отличий между группами. Данный результат был обеспечен в значительной мере гиполипидемическим действием розувастатина, обладающего также рядом плейотропных эффектов [24], таких как снижение выраженности свободно­радикального окисления, эндотелиальной дисфункции, воспалительных процессов стенки сосудов. Эти «нелипидные» свойства сыграли свою роль в процессе снижения уровня Вч­СРБ и фибриногена, отражающих процессы хронического системного воспаления, сопровождающего ИБС. Однако в группе никорандила снижение уровня фибриногена превосходило более чем в 2 раза показатели группы стандартной терапии (­16,46% против ­8,05% соответственно, р=0,042), а концентрация Вч­СРБ значимо снизилась в 3 группе как в сравнении с 1­й (­37,08% против ­22,16% соответственно, р=0,003), так и со 2­й (­37,08% против ­23,38% соответственно, р=0,04), что может являться подтверждением его положительного влияния на процессы редуцирования оксидативного повреждения и системного воспаления.
Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о высокой антиангинальной и анти­ишемической эффективности стандартной терапии ИБС, включающей бисопролол, валсартан, аспирин и статины, у пациентов со стенокардией напряжения, усиливающейся с добавлением изосорбида динитрата и отечественного препарата никорандила (Кординик, компания ПИК­ФАРМА). Данные эффекты были более выражены в подгруппах больных с нормальным и избыточным весом, чем в подгруппах с ожирением, что было подтверждено достоверной корреляцией между ИМТ и клиническими показателями. Частота ангинозных приступов, продолжительность суточной ишемии миокарда по данным ХМ ЭКГ, максимальная мощность и общее время нагрузки при выполнении ВЭМ достоверно более значимо улучшились в группе 3 с добавлением никорандила по сравнению с группой 1, получавшей только бисопролол, аспирин и статины (стандартную терапию), и были сопоставимы с показателями группы 2 (с добавлением изосорбида динитрата). Также прием комбинаций данных препаратов во всех трех группах в течение 6 мес привел к уменьшению дисфункции эндотелия сосудов, в 1 и 2 группах имелась тенденция к сокращению размеров атеросклероти­ческих бляшек, достигшая статистической значимости в группе 3. Можно отметить, что никорандил, сочетая в себе свойства агониста АТФ­зависимых калиевых каналов и нитратоподобный вазодилатирующий эффект, активирует процессы ишемического прекондиционирования, в составе стандартной терапии способен более активно, чем комбинация стандартной терапии с пролонгированными нитратами, редуцировать оксидативное повреждение и системное воспаление, что в конечном итоге приводит к замедлению прогрессирования эндотелиальной дисфункции и атеросклероза, обеспечивая антиишемическое действие и длительную эндотелиопротекцию. Высокая распространенность ожирения в популяции и его роль в патогенезе ИБС требуют более детального изучения этой проблемы, комплексного подхода к лечению пациентов, страдающих стенокардией в сочетании с избыточным весом и ожирением.


журнал «Поликлиника» 1(2) 2016 стр. 53