На этой странице находиться только текст статьи. Полная статья с картинками и таблицами находится здесь
Для просмотра требуется программа Adobe Reader.

Современные возможности лечения сахарного диабета 2 типа

А.Ф.Вербовой, заведующий кафедрой эндокринологии, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор, доктор медицинских наук
Л.А. Шаронова, доцент кафедры эндокринологии, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кандидат медицинских наук
Ю.А. Долгих, ассистент кафедры эндокринологии, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кандидат медицинских наук

В статье обсуждается применение у пациентов с сахарным диабетом 2 типа как уже хорошо известных гипогликемических препаратов, так и возможности назначения новых групп – ингибиторов дипептидилпептидазы­4 и натрий­глюкозного котранспортера 2 типа.

Current treatment options for type 2 diabetes
Verbovoy A.F. – head of the department of endocrinology, Samara State Medical University, professor
Sharonova L.A. – associate professor of endocrinology, Samara State Medical University, PhD
Dolgih Ju.A.– assistant of endocrinology, Samara State Medical University, PhD.
The article discusses the use in patients with type diabetes as already well known hypoglycemic drugs, and the possibility of appointing new groups ­ the dipeptidyl peptidase­4 inhibitors and sodium­glucose cotransporter type 2.

Сахарный диабет (СД) представляет собой глобальную проблему для здравоохранения всех стран мира и для пациентов всех возрастов. Это обусловлено ростом заболеваемости сахарным диабетом во всем мире [1]. Основной причиной увеличения частоты диабета является возросшая распространенность избыточной массы тела и ожирения. По статистике ВОЗ около 30% взрослых имеют ту или иную степень ожирения. Около 25 % трудоспособного населения Российской Федерации имеют ожирение.
Периферическая инсулинорезистентность, связанная с ожирением, играет важную роль в патогенезе сахарного диабета типа 2. Инсулинорезистентность (ИР) – снижение биологического ответа к одному или нескольким эффектам действия инсулина. ИР встречается при сахарном диабете типа 2 у 83,9% больных; при нарушенной толерантности к глюкозе – у 65,9%; при гиперхолестеринемии – у 53,5%; при гипертриглицеридемии – у 84,2%; при снижении липопротеиидов высокой плотности – у 88, 1%; при гиперурикемии – у 62,8% и при гипертонии – у 58% больных [2].
Наибольшее клиническое значение имеет потеря чувствительности к инсулину мышечной, жировой и печеночной тканей. ИР мышечной ткани проявляется в снижении поступления глюкозы из крови в миоциты и ее утилизации в мышечных клетках, жировой ткани — в резистентности к антилиполитическому действию инсулина, приводящему к накоплению свободных жирных кислот и глицерина. Поступая в печень, они становятся основным источником образования атерогенных липопротеинов очень низкой плотности. ИР ткани печени характеризуется сниженным синтезом гликогена и активацией распада гликогена до глюкозы (гликогенолиз) и синтеза глюкозы de nоvо из аминокислот, лактата, пирувата, глицерина (глюконеогенез). Инсулинорезистентность скелетных мышц у больных сахарным диабетом или ожирением связана с нарушением функции и уменьшением количества глюкозных транспортеров – ГЛЮТ–4, что было доказано при исследовании биоптатов мышц in vitrо. Также считается, что существенным звеном патогенеза инсулинорезистентности является симпатическая нервная система. Катехоламины стимулируют гликогенолиз и глюконеогенез в печени и ингибируют высвобождение инсулина из β­клеток поджелудочной железы, одновременно нарушая периферическую утилизацию глюкозы скелетными мышцами. В жировых клетках стимуляция β­рецепторов приводит к автоматическому компенсаторному понижению количества рецепторов к инсулину в тканях и их чувствительности, к снижению транспорта глюкозы внутрь клетки [3].
По современным представлениям, в белой жировой ткани синтезируется большое количество сигнальных веществ, а именно, лептин, фактор некроза опухоли­α, интерлейкин­6 (IL­6) , интерлейкин­8 (IL­8), и соответствующие растворимые рецепторы. Среди постоянно растущего числа вновь открываемых веществ, секретируемых адипоцитами, также можно назвать ангиотензиноген, ангиотензин­II , ингибитор активатора плазминогена­1 (PAI­1), трансформирующий фактор роста­β (TGF­β), адипонектин, резистин, висфатин, оментин. Лептин, резистин, оментин влияют на чувствительность к инсулину переферических тканей. При учете изменений объема жировой ткани была выявлена прямая зависимость между уровнем лептина и степенью инсулинорезистентности. Высказано предположение, что лептин выполняет роль сигнала, посылаемого от адипоцитов к β­клеткам поджелудочной железы, направленного на стимуляцию секреции инсулина и тем самым сигнализирующего о сниженной чувствительности к инсулину. Согласно исследованиям, проведенных в популяции американских индейцев, резистин можно рассматривать прогностическим маркером развития ожирения, нарушения чувствительности к инсулину и сахарного диабета 2 типа [3].
При лечении СД2 в первую очередь необходимо снизить инсулинорезистентность. Наиболее простым способом повышения чувствительности к инсулину является снижение массы тела, однако нужно отметить, что у большинства пациентов с СД2 изменение образа жизни не позволяет достичь целевых параметров углеводного обмена [4].
В такой ситуации при исходном уровне HbA1 6,5–7,5% начинают лечение с монотерапии средствами с минимальным риском гипогликемий ­ препаратами первого ряда (метформин, иДПП­4, аГПП­1).
Наиболее доступным и эффективным средством, снижающим инсулинорезистентность, на сегодняшний день является метформин. Основными механизмами действия метформина являются повышение активности тирозинкиназы инсулинового рецептора в периферических тканях, повышение чувствительности гепатоцитов к инсулину, индуцирования ферментов обмена гликогена (фосфоглюкомутаза и фосфорилаза), что приводит к уменьшению гликогенолиза и увеличению синтеза гликогена, а также замедление кишечной абсорбции глюкозы.
При монотерапии метформин назначается больным СД 2 типа с самой ранней стадии заболевания, если в его патогенезе преобладает инсулинорезистентность. Это прежде всего больные с избыточной массой тела или без нее, но имеющие соотношение окружности талии и бедер более 90 см мужчины и более 85 см женщины. При этом применение метформина более рационально, чем применение производных СМ, так как не усугубляется гиперинсулинемия (не происходит дальнейшая прибавка массы тела, напротив, она несколько снижается), а снижение гликемии более выражено, в среднем на 25%. Метформин имеет ряд побочных действий и противопоказаний. Наиболее частыми побочными эффектами являются диарея и другие диспепсические явления (металлический вкус во рту, тошнота, анорексия). В начале терапии они наблюдаются у 20% больных, а затем самостоятельно проходят через несколько дней. Эти побочные эффекты связаны с замедлением всасывания глюкозы в тонком кишечнике, процессами брожения и метеоризмом. Постепенная адаптация к препарату обеспечивается начальным назначением минимальных доз (до 500 мг) после приема пищи однократно. Риск развития лактацидоза при использовании метформина минимален, так как препарат преимущественно накапливается в тонкой кишке и слюнных железах, а не в мышцах — основной лактат­продуцирующей ткани организма Очень редко может быть снижение всасывания витамина В12 и фолиевой кислоты вЖКТ, аллергические реакции (зуд, крапивница, сыпь). Непереносимость метформина наблюдается менее, чем у 5% больных. Основными противопоказаниями к назначению метформина это нарушение функции почек. (снижение клиренса креатинина ниже 50%), выраженные патологические изменения в печени (цирроз, гепатиты); гипоксические состояния любой этиологии (дыхательная, сердечная недостаточность, анемии), злоупотребление алкоголем, одновременное применение с йод­содержащими препаратами (например, проведение рентгеноконтрастных исследований.
Если имеется не только инсулинорезистентность периферических тканей, но и нарушение секреции инсулина даже максимальные дозы метформина далеко не всегда позволяют добиться целевого уровня HbA1 [5].
При неэффективности монотерапии, а также при исходном уровне HbA1 7,6–9,0% терапию осуществляют комбинацией 2­х сахароснижающих препаратов, воздействующих на разные механизмы патогенеза СД2. Наиболее рациональными комбинациями являются сочетания метформина и препаратов, стимулирующих секрецию инсулина: ингибиторов дипептидилпептидазы­4 (иДПП­4), агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида­1 (аГПП­1), препараты сульфонилмочевины (ПСМ) или глинидов, а также комбинация метформина и ингибиторов альфа­гликозидазы и натрий­глюкозного котранспортера 2­го типа (SGLT2), которая имеет эффект независимо от наличия инсулина в крови.
Частой комбинацией в лечении СД2 является сочетание метформина и препаратов производных сульфонилмочевины. Снижение уровня гликемии под влиянием ПСМ осуществляется за счет стимуляции секреции инсулина, комбинация с метформином воздействует на оба патогенетических звена развития СД2: инсулинорезистентность и неадекватную секрецию инсулина, в результате чего обеспечивается адекватный контроль гликемии как натощак, так и после еды (постпрандиальной гликемии). Механизм действия ПСМ максимально реализуется только при сохраненной функции инсулярного аппарата поджелудочной железы. У 5—20% больных СД 2 встречается вторичная резистентность к ПСМ, связанная со снижением остаточной секреции инсулина [6].
В настоящее время в клинической практике широко используются препараты сульфонилмочевины второго (глибенкламид, гликлазид, глипизид) и третьего (глимепирид) поколений. При выборе препарата акцентируют внимание на таких его характеристиках, как сахароснижающая активность, длительность действия препарата, способность вызывать гипогликемические состояния и увеличение массы тела, а также безопасность препарата.
При применении ПСМ как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими cахароснижающими препаратами, наиболее частым нежелательным эффектом становится развитие гипогликемического состояния [7].
В большей зоне риска находятся пожилые пациенты, пациенты принимающие глибенкламид, соблюдающие пост, а также пациенты со сниженной СКФ. Действительно, глибенкламид обладает выраженным сахароснижающим эффектом, но риск гипогликемии достоверно возрастает лишь при приеме его немикронизированных форм (в сравнении с другими секретогогами), в то время как микронизированный глибенкламид не вызывает существенного увеличения частоты гипогликемических состояний [8].
Также снижение инсулинорезистентности периферических тканей и снижение продукции глюкозы печенью происходит при действии инкретинов. Инкретины – гормоны желудочно­кишечного тракта, вырабатываются в ответ на прием пищи и вызывают стимуляцию секреции инсулина. Наиболее значимым инкретиновым регулятором является ГПП­1, он оказывает глюкозозависимый гипогликемизирующий эффект. Период полужизни ГПП­1 составляет 1–2 мин, т.к быстро разрушается дипептидилпептидазой­4 (ДПП­4), что стало предпосылкой для появления препаратов ингибиторов ДПП­4 [9].
Механизм действия этого класса лекарственных средств заключается в конкурентном связывании трансмембранного гликопротеина, что в свою очередь приводит к увеличению концентрации инкретинов [10].
В настоящее время в России представлены следующие миметики инкретинов – экзенатид и лираглютид, а также ингибиторы ДПП­4, такие как вилдаглиптин, ситаглиптин, саксаглиптин и линаглиптин. Более широкое применение получили ингибиторы ДПП­4. Среди критериев подбора препарата для конкретного пациента важными являются: применение при нарушении функции печени и почек и влияние на сердечно­сосудистую систему [11].
Ингибиторы ДПП­4 являются безопасной и эффективной группой сахароснижающих препаратов. Основные преимущества данного класса – это глюкозозависимый эффект, низкий риск гипогликемии, отсутствие прибавки веса. Эти препараты не оказывают негативного влияния на сердечно­сосудистую систему и положительно влияют на липидный обмен (вилдаглиптин, ситаглиптин). У ряда препаратов имеются ограничения применения у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени (вилдаглиптин, ситаглиптин), в том числе при повышении активности АЛТ или АСТ более чем 2,5 раза выше верхней границы нормы. Кроме того, в течение первого года лечения рекомендуется определять биохимические показатели функции печени. В случае выявления повышенной активности аминотрансфераз в 3 раза и более, а также при появлении желтухи или других признаков нарушения функции печени, их следует отменить. В то же время, основная часть саксаглиптина (75%) выводится почками. В связи с этим нет необходимости контролировать уровни печеночных ферментов и данный препарат может применяться у пациентов как с легкими, так и с тяжелыми нарушениями функции печени.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью доза большинства ингибиторов ДПП­4 должна быть снижена. Единственным ингибитором ДПП­4, фармакокинетика которого не зависит от функции почек, является линаглиптин. Это было подтверждено на 216 пациентах в японском ретроспективном исследовании [12].
Cooper M.E. et al. (2015) представили данные 13 рандомизированных двойных слепых плацебо­контролируемых клинических испытаний, в которых принимали участие 5466 человек, где было показано что линаглиптин снижает риск развития заболеваний почек на 16% по сравнению с группой плацебо [13].
Сердечно­сосудистая безопасность ингибиторов ДПП­4 была показана в исследованиях как отечественных, так и зарубежных авторов [14–17]. В настоящий момент проводятся ряд масштабных исследований сердечно­сосудистой безопасности линаглиптина: Carolina (сравнение линиглиптина и глимепирида) и Carmelina (плацебо­контролируемое исследование кардиоваскулярной безопасности и почечных исходов на фоне применения линаглиптина).
Новой группой средств для лечения СД 2 типа являются и ингибиторы натрий­глюкозного котранспортера 2 типа (ингибиторы SGLT2), или глифлозины. В России на данный момент зарегистрированы три представителя данного класса препаратов: дапаглифлозин, эмпаглифлозин и канаглифлозин.
Их принцип действия основан на снижении реабсорбции глюкозы в проксимальных канальцах почках и увеличение экскреции глюкозы с мочой с последующим снижением уровня глюкозы в плазме крови благодаря ингибированию натрий­глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2). Причем данный механизм действия является инсулин­независимым и, следовательно, обладает низким риском гипогликемии. Препараты этой группы могут применяться при любой длительности заболевания, в том числе на фоне значительного снижения инсулиновой секреции [19].
Ингибиторы SGLT2 из­за особенностей механизма действия менее эффективны у лиц со сниженной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) и ограничены к использованию у лиц с нарушением функции почек. Несмотря на относительно хорошую переносимость ингибиторы SGLT2 имеют побочные эффекты, включающие генитальные микотические инфекции и повышенный риск инфекций мочевыводящих путей, что может ограничить применение этих лекарственных средств у некоторых пациентов [20, 21].

Хотя еще не все крупные исследования по изучению кардиоваскулярной безопасности ингибиторов SGLT2 завершены, они уже показали свою безопасность в отношении сердечно­сосудистых заболеваний (дапа­ и эмпаглифлозин) [21–23].


журнал «Поликлиника» 1(2) 2017 стр. 16