На этой странице находиться только текст статьи. Полная статья с картинками и таблицами находится здесь
Для просмотра требуется программа Adobe Reader.

Влияние метформина в монотерапии и в сочетании с другими сахароснижающими препаратами на риск развития
сердечно­сосудистых осложнений у пациентов сахарным диабетом типа 2


Н.В. Леонова, к.м.н., член Ассоциации эндокринологов России, член Ассоциации остеопороза России, Многопрофильная медицинская клиника «Антуриум»

Целью исследования является изучения влияния метформина в монотерапии и при сочетании его с препаратами сульфонилмочевины и инсулина на риск развития макро – и микроангиопатий у пациентов СД 2 в клинической практике, изучение гендерных различий в воздействии метформина в различных комбинациях на риск развития сердечно­сосудистых осложнений. Материалом исследования стали данные регистра СД Алтайского края, всего 71602 человека, которые были разбиты на 4 группы по виду сахароснижающей терапии. Группой сравнения были пациенты, не получающие метформин. Рассчитаны распространенность осложнений во всех группах и отношение шансов развития каждого осложнения СД 2. В результате исследования сделаны выводы, что сочетание метформина с инсулином или комбинация метформина с препаратами сульфонилмочевины и инсулином нивелирует протективный эффект метформина на развитие макро ­, и микроангиопатий у пациентов СД 2; имеются гендерные различия в воздействии сахароснижающих препаратов на риск развитие сердечно­сосудистых осложнений.

Ключевые слова: сахарный диабет, типа 2, метформин, препараты сульфонилмочевины, инсулин, сердечно­сосудистые осложнения, гендерные различия.

The impact of metformin monotherapy and in combination with other antidiabetic drugs on the risk of cardiovascular complications in patients with diabetes mellitus type 2
Leonova N.V., MD, PhD, member of the Association of Endocrinologists Russia, member of Russian Association of Osteoporosis, Multidisciplinary medical clinic «Anthurium»
Abstract: The purpose of this study is to study the effect of metformin monotherapy and when combined with sulfonylureas and insulin drugs on the risk of macro­ and mikroangiopaty in type 2 diabetes patients in clinical practice, the study of gender differences in the effects of metformin in different combinations on the risk of cardiovascular complications. The material of the study was the data SD register of the Altai Territory, only 71 602 people who were divided into 4 groups by type of hypoglycemic therapy. The comparison group were patients who did not receive metformin. Calculated the prevalence of complications in all groups and the odds ratio for each diabetes complications 2. The study concluded that the combination of metformin with insulin or a combination of metformin with a sulfonylurea and insulin levels the protective effect of metformin on the development of macro­ and microvascular complications in diabetic patients 2; there are gender differences in the effects of antidiabetic drugs on the risk of cardiovascular complications.
Keywords: diabetes, type 2, metformin, sulfonylureas, insulin, cardiovascular complications, gender differences.

В  нескольких наблюдательных исследованиях и мета­анализах изложена информация об увеличении смертности пациентов, принимающих препараты сульфонилмочевины (СМ) и инсулина (И). Среди 115 896 пациентов, наблюдавшихся с января 2003 г. по декабрь 2007 г. и начавших лечение метформином (М), препаратами СМ или И в монотерапии или в комбинации, только метформин в монотерапии не был связано с повышенной 5­летней смертностью, в то время как пациенты, получающие препараты сульфонилмочевины и инсулин имели повышенный риск 5­летней смертности; самый высокий риск смерти имели пациенты на сочетании сульфонилмочевины и инсулина [3]. Еще несколько исследований показали увеличение риска развития острого инфаркта миокарда (ОИМ), инсульта, госпитализаций среди пациентов СД 2 и смертности при применении препаратов сульфонилмочевины и инсулина [2, 4, 6, 9, 10].
Половые гормоны мужчин и женщин различно влияют на гомеостаз глюкозы, в связи с чем, женщины и мужчины могут иметь различные механизмы для развития диабетических осложнений. [7]. Женщины с диабетом имеют более высокую сердечно­сосудистую заболеваемость и смертность по сравнению с мужчинами того же возраста [8].
Не совсем ясно, сохраняется ли протективное действие метформина на развитие сердечно­сосудистых осложнений (ССО) при сочетанном его применении с препаратами сульфонилмочевины и инсулина. На все ли ССО распространяется его протективное воздействие, и имеются ли гендерные различия в его благоприятном действии на развитие ССО и смертности у пациентов СД типа 2 (СД 2).
Цель исследования
Изучить влияние метформина в монотерапии и при сочетании его с препаратами сульфонилмочевины и инсулина на риск развития макро ­ и микроангиопатий у пациентов СД 2 в клинической практике; изучить гендерные различия в воздействии метформина в различных комбинациях на риск развития ССО.
Материал и методы
Материалом исследования стали данные регистра СД Алтайского края, из которого были выбраны пациенты СД 2, всего 71602 человек. Данное исследование является ретроспективным исследованием «случай­контроль». Из общего числа пациентов СД 2 выбраны пациенты, получающие метформин в монотерапии (группа 1), метформин в сочетании с препаратами сульфонилмочевины (группа 2), метформин в сочетании с инсулином (группа 3) и метформин в комбинации с препаратами сульфонилмочевины и базального инсулина (группа 4). Группой сравнения служили пациенты, не получающие метформин в любой комбинации (группа контроль). Демографические и клинические характеристики даны в виде средних показателей и стандартного отклонения среднего. В каждой группе была изучена распространенность впервые диагностированных в текущем году острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) и острого инфаркта миокарда (ОИМ), распространенность атеросклероза артерий нижних конечностей (ААНК), распространенность микроангиопатий: ретинопатии (РП), нефропатии (Н) и полинейропатии (ПН). Высчитано отношение шансов (ОШ) и 95 % доверительный интервал (ДИ) развития того или иного ССО как в целом по группам, так и среди мужчин и женщин внутри групп.
При создании баз данных использовали редактор электронных таблиц Microsoft Excel. При обработке и представлении статистического материала использовался пакет прикладных программ STATISTICA (Stat Soft­Russia, 8,0). Статистическая значимость данных проверялась с помощью таблиц сопряжённости с использованием непараметрического критерия ?2–квадрат по Пирсону и по критерию Стьюдента. Результат считали статистически значимым при р < 0,05.
Результаты и обсуждение
Демографические данные и клинические характеристики пациентов СД 2 в изучаемых группах представлены в таблице 1.
По данным таблицы видно, что изучаемые группы неоднородны по своим демографическим и клиническим характеристикам. По соотношению мужчин и женщин самое большое число женщин было в группах 3 и 4. Самый низкий средний возраст был в группе 1 (63,3±10,5 лет), самый высокий – в группе сравнения (70,0 ± 11,3 года). Пациенты в группах 3 и 4 имели самые высокие показатели продолжительности диабета (12,9 и 11,7 соответственно). Самое высокое систолическое АД было в группах 3 и 4 (137,2 и 137,6 соответственно). Более 90 % больных имели артериальную гипертензию, за исключение группа 1, в которой распространенность гипертонии была 68,9 %, что статистически значимо ниже, чем во всех других группах. Наилучшие показатели гликированного гемоглобина (HbA1c) были среди пациентов, получающих метформин в монотерапии, высокие показатели HbA1c > 8,0 регистрировались у пациентов, получающих инсулин. Липидный спектр в группах был практически одинаков, за исключением показателей холестерина липопротеинов низкой плотности в группе контроля.
Таким образом, по сравнению с группой сравнения у пациентов, получающих М в монотерапии была наименьшая распространенность кардиометаболических факторов риска (ФР), а среди пациентов, получающих инсулин – наибольшая.
Распространенность ССО и риск развития их на фоне приема М в монотерапии у пациентов СД 2 представлены в таблице 2.
Метформин в монотерапии статистически значимо снижает относительный риск развития и макро ­, и микроангиопатий: ОИМ – на 53 %, ОНМК – на 39 %, ААНК – на 77 %, ретинопатию – на 80 %, нейропатию – на 63 % и полинейропатию – на 45 %.
Соотношение рисков развития ССО у мужчин и женщин СД в группе 1 изображено на рисунке 1.
Монотерапия М не снижала риск развития вновь диагностированных случаев ОНМК и ОИМ у мужчин. Риск развития остальных изучаемых ССО у мужчин, как и в группе в целом, снижался статистически значимо. У женщин М в монотерапии снижал риск развития и макро ­, и микроангиопатий.
Распространенность ССО и риск развития их на фоне приема М в сочетании с препаратами СМ у пациентов СД 2 представлены в таблице 3.
При сочетании приема М с препаратами сульфонилмочевины у пациентов СД 2 исчезало протективное действие М на развитие ОНМК (ОШ 0,94; р = 0,646), влияние на риск развития ОИМ, ААНК, ретинопатии и нефропатии несколько ослаблялся по сравнению с приемом М в монотерапии, но статистически значимо снижает риск из развития. Относительный риск развития ОИМ при приеме М и препаратов СМ статистически значимо снижался на 40 %, ААНК – на 33 %, ретинопатии – на 51 %, нефропатии – на 17 %. Риск развития полинейропатии у пациентов группы 2 статистически значимо увеличивался на 40 % по сравнению с пациентами, не получающими М.
Соотношение рисков развития ССО у мужчин и женщин СД в группе 2 изображено на рисунке 2.
Во 2 группе М не снижал риск развития впервые диагностированных ОНМК и ОИМ, т.е. эффект М нивелировался. Исключение составили женщины СД 2, у которых риск развития ОИМ оставался статистически значимо сниженным на 40 %. Сохранилось статистически значимое снижение относительного риска развития ААНК на 30 %. Сохранилось благоприятное влияние М во 2 группе на риск развития ретинопатии и нефропатии, зарегистрировано снижение этих осложнений на 58 % и ! ( %, соответственно. Если среди мужчин сочетание М и СМ снижало риск развития нейропатии, то у женщин эта терапия статистически значимо вызвала повышение относительного риска развития нейропатии на 63 %.
Таким образом, сочетание М с препаратами СМ частично нивелировало снижение риска развития ССО у пациентов СД 2.
Распространенность ССО и риск развития их на фоне приема М в сочетании с И у пациентов СД 2 представлены в таблице 4.
При сочетании метформина с инсулином полностью нивелируется эффект метформина на снижение риска развития ОНМК и ОИМ, при этом без статистически значимого роста частоты развития этих осложнений. При этом статистически значимо возрастает риск развития всех остальных ССО практически в 3 раза, а риск развития полинейропатии статистически значимо увеличивается в 8 раз. Т.е. на фоне добавления к лечению инсулина полностью устраняется благоприятный эффект метформина на развитие ССО.
Результаты влияния М в сочетании с инсулином у мужчин и женщин отображены на рисунке 3.
Если у женщин применение М с И не увеличивает риск развития ни ОНМК, ни ОИМ, то у мужчин это сочетание препаратов в 2,4 раза статистически значимо увеличивает риск развития ОНМК, не повышая риск развития ОИМ. Риск развития ААНК и микроангиопатий статистически значимо увеличивается и у мужчин, и у женщин, использующих терапию М в сочетание с инсулином.
Распространенность ССО и риск развития их на фоне приема М в комбинации с препаратами СМ и И у пациентов СД 2 представлены в таблице 5.
При приеме М в комбинации с препаратами СМ и базального инсулина статистически значимо увеличивается риск развития как ОНМК в 1,8 раза, так и ОИМ в 1,7 раза. Риск развития ААНК, ретинопатии и нефропатии увеличивается в 2 раза, риск развития нейропатии остается высоким (в 8,9 раза), но в 2 раза ниже, чем на сочетании М только с препаратами И.
На рисунке 4 представлены данные соотношения рисков развития ССО у мужчин и женщин, получающих М в комбинации с препаратами СМ и инсулином.
Увеличение риска ОНМК и ОИМ в 2 группе в целом произошло только за счет женщин. Среди мужчин данное терапевтическое сочетание не увеличивает риск развития ОНМК и ОИМ. Все остальные ССО статистически значимо увеличивается и у мужчин, и у женщин при сочетании М с препаратами СМ и И.       Таким образом, наши расчеты показали, что М в монотерапии статистически значимо снижает риск развития макро ­, и микроангиопатий среди всех пациентов СД 2. Добавление инсулина в любой комбинации к М статистически значимо нивелирует его протективный эффект на риск развития как макро ­, так и микроангиопатий. При сочетании М с препаратами СМ сохраняется благоприятное влияние М на риск развития ААНК, ретинопатии и нефропатии; исчезает его положительное влияние на риск развития впервые диагностированного ОНМК и ОИМ, сохраняясь только у женщин, снижая риск развития ОИМ.
Объяснить отсутствие эффекта М в сочетании с И частично можно тем, что пациенты в групп 3 и 4 пациентов были старше по возрасту, с более длительным СД и более высокими показателя АД. Более высокий уровень HbA1c может свидетельствовать о неадекватной дозе инсулина для компенсации СД 2. Но нельзя исключить того факта, что вариабельность гликемии, наличие гипогликемий на фоне лечения инсулином может нивелировать благоприятный эффект М по снижению ССО. В 9 исследованиях из 10 при изучении вариабельности гликемии была получена значительная положительная связь между вариабельностью глюкозы и развитием или прогрессированием диабетической ретинопатии, сердечно­сосудистых осложнений и смертности. Изменчивость глюкозы может быть предвестником осложнений у пациентов СД 2 независимо от уровня HbA1c [Nalysnyk L, 2010]. Мета­анализ опубликованных данных 20 исследований, включающих 95 783 человек, нашли линейную зависимость сердечно­сосудистого риска и вариабельностью гликемии [Coutinho M, 1999]. Вариабельность гликемии, возможно, станет будущим целевым показателем оптимальности гликемического контроля, но остается проблемой само определение вариабельности гликемии из­за сложности его измерения и отсутствует консенсус в отношении наиболее оптимального подхода к лечению пациента [Sourij H, 2010; Suh S, 2015].
Есть еще предположение, что инсулин не всегда назначается пациентам с уже истощенной инсулиновой секрецией. Если базальная секреция собственного инсулина у пациента достаточно высокая, то дополнительное назначение инсулина может усугублять эту ситуацию, поддерживая и увеличивая базальный гипперинсулинизм и инсулинорезистентность. А базальная гиперинсулинемия является инициирующим и принимающим серьезное участие фактором в прогрессировании инсулинорезистентности и ССО [1]. Для снижения риска первичной и вторичной сердечно­сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом, необходимо продолжать оказывать влияние на другие основные факторы риска развития ССЗ: артериальное давление, дислипидемия, отказ от курения и изменение образа жизни [5, 11].
Кроме этого, имеются гендерные различия, которые редко учитываются в клинической практике. Необходимы дальнейшие исследования, которые бы помогли понять, почему инсулин у пациентов СД 2 нивелирует благоприятный эффект метформина на развитие ССО.
Выводы
1. Сочетание метформина с инсулином или комбинации метформина с препаратами сульфонилмочевины и инсулином нивелирует протективный эффект метформина на развитие макро ­, и микроангиопатий у пациентов СД 2.
2. Имеются гендерные различия в воздействии сахароснижающих препаратов на риск развитие сердечно­сосудистых осложнений.


журнал «Поликлиника» 1(2) 2017 стр. 21