На этой странице находиться только текст статьи. Полная статья с картинками и таблицами находится здесь
Для просмотра требуется программа Adobe Reader.

Диагностика и лечение акромегалии

А.В. Древаль, д.м.н., профессор, руководитель Отделением терапевтической эндокринологии МОНИКИ, главный эндокринолог Московской области

Повышенная секреция СТГ у взрослых проявляется синдромом, который характерным образом изменяет внешность больного и называется акромегалией.
Причины:
– В 90% случаев причиной акромегалии является аденома гипофиза, причем макроаденома чаще, чем микроаденома. Признаки локальной инвазии наблюдаются часто, но карцинома бывает редко.
– Гиперсекреция СТГ­РГ:
гипоталамическая гиперсекреция;
эктопическая секреция СТГ­РГ, например нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы, легких или другой локализации.
– Эктопическая секреция СТГ встречается очень редко. Имеется одно описание гиперсекреции СТГ островковой опухолью поджелудочной железы и один лимфоретикулеза.
– Наметился определенный прогресс в генетических исследованиях причин СТГ секретирующих опухолей гипофиза – мутация Gsα выявляется в 40% опухолей. Она ведет к аномалии G белка, который обычно подавляет активность ГТФазы соматотрофов.
В таблице 1 представлены другие причины повышенного уровня СТГ.
Симптомы
Соматотропный гормон (СТГ) стимулирует в печени продукцию инсулино­подобного ростового фактора 1 (ИРФ­1), повышение которого в ответ на гиперсекрецию СТГ определяет, в первую очередь, клинические проявления гиперпродукции СТГ у взрослых (акромегалия). Хотя СТГ, сам по себе, тоже стимулирует рост тканей. С другой стороны, ИРФ­1 может продуцироваться автономно опухолевыми клетками, что тоже будет проявляться теми же симптомами, что и гиперпродукция СТГ гипофизом
Следует заметить, что в схеме «Истории болезни» не предусмотрен раздел «Лицо», но при акромегалии столь характерно оно меняется, что эндокринологу целесообразно эти симптомы рассматривать отдельно.
После выхода на экран мультипликационного фильма «Шрек», в котором внешний вид героя явно списан с типичной клинической картины акромегалии (за исключением формы ушей и цвета кожи), лицо больного акромегалией можно теперь охарактеризовать как «шрекоподобное».
Симптомы и объективные признаки гиперсоматропинемии, сгруппированные по системам представлены в табл. 2.
Биохимия крови и мочи
При гиперсекреции СТГ может наблюдаться снижение уровня мочевой кислоты сыворотки крови.
Существенно больше биохимических параметров повышается (табл. 4).
Инструментальное обследование
Для акромегалии характерна висцеромегалия, чем и обусловлен ряд инструментальных признаков (табл. 5).
Гормональное обследование и диагностические тесты
При характерных внешних проявлениях болезни предварительный диагноз акромегалии (гиперпродукции СТГ) не представляет особого труда. Но его следует верифицировать специальным лабораторным обследованиям.
Наиболее надежным диагностическим тестом на сегодня считается пероральный тест толерантности к глюкозе (ПТТГ), обычно с 75 г глюкозы. Методика проведения ПТТГ для диагностика акромегалии отличается от методики диагностики скрытого сахарного диабета. В последнем случае глюкоза крови берется до теста и через 2 ч после приема 75 г глюкозы и в тесте исследуется только глюкоза крови. Для диагностики гиперпродукции СТГ в ПТТГ исследуется только СТГ (но не глюкоза крови) и уровень СТГ измеряется до теста и каждые 30 мин в течение двух часов. В ПТТГ оценивают минимальный уровень СТГ (надир), который не обязательно наблюдается в конце теста, а может быть и в промежуточной точке. В точке минимального значения (надир) уровень СТГ у здорового человека ниже 1 нг/мл (<1 мЕД/л) и часто вообще близок к нулю. У больных акромегалией уровень СТГ в ПТТГ не только не снижается менее 1 нг/мл, но даже может повышаться. Ложно положительные результаты наблюдаются при ХПН или печеночной недостаточности, истощении, употреблении героина, у подростков (за счет физиологической гиперпродукции в подростковом возрасте).
Вообще говоря, в ПТТГ когда он проводится с 75 г глюкозы желательно исследовать и уровень глюкозы крови натощак и через 2 ч, чтобы не пропустить скрытых нарушений углеводного обмена (диабета или нарушенной толерантности к глюкозе, которые при акромегалии наблюдаются в несколько раз чаще, чем среди популяции).

Тощаковое исследование СТГ для диагностики гиперпродукции СТГ недостаточно надежно из­за большой его вариабельности. Вместе с тем, уровень СТГ у нелеченных больных в случайно взятой в течение дня пробе крови <1 мЕД/л исключает диагноз акромегалии. Исследование СТГ 4–5 раз в течение дня рекомендуется в качестве оценки эффективности хирургического лечения или радиотерапии, а также для оптимизации подавляющей секрецию СТГ дозы аналога соматостатина.

Более надежным является исследование натощак ИРФ­1, секреция которого достаточно стабильна. Уровень ИРФ­1 сопоставляется с возрастной нормой (табл.). Но следует заметить, что у некоторых больных уровень СТГ может быть повышен, а ИРФ­1 нормален (резистентность к действию СТГ). Так что нормальный уровень ИРФ­1 не исключает диагноз акромегалии и при наличии явных клинических признаков акромегалии в этом случае настоятельно рекомендуется проведение ПТТГ.

ИРФ­связывающий протеин 3 (ИРФСП3) — его концентрация коррелирует с уровнем ИРФ­1 и его исследование может использоваться как для диагностики, так и мониторирования результатов лечения. Хотя как диагностический тест он уступает исследованию ИРФ­1.

Исследование СТГ­РГ проводится в тех редких случаях, когда предполагается, что источником повышенного содержания СТГ является гиперпродукция СТГ­РГ, например, нейроэндокринной опухолью легкого или поджелудочной железы.
При макроаденоме гипофиза необходимо исследование других тропных гормонов для исключения гипопитуитаризма.
Сывороточный кальций. У некоторых больных наблюдается гиперкальциемия вследствие повышенного содержания витамина 1,25(ОН)2D3, так как СТГ стимулирует образование почечной 1­α­гидроксилазы. В редких случаях гиперкальциемия может быть проявлением синдрома МЭН­1 (особенно у молодых больных) и сопутствующего гиперпаратиреоза. Если выявлены нарушения кальциевого обмена или у лиц молодого возраста желательно исследование паратгормона и кальцитонина, а также генетических исследований.
Акромегалия может сочетаться с другими эндокринными синдромами и болезнями (МЭН­1, в частности), что требует специального обследования и в этих направлениях.
Так как в 40% случаев наблюдается смешанная продукция опухолью СТГ/ПРЛ, то рекомендуется у всех больных исследовать ПРЛ.
Патогенез симптомов и признаков
Благодаря ростовому действию СТГ/ИРФ­1, увеличивается линейный рост тела, когда зоны роста не закрыты (гигантизм). При закрытии зон роста, основные проявления связаны с увеличением массы мягких тканей, которые клинически наиболее заметны на дистальных концах тела (акромегалия) — кисти, стопы, лицо. Увеличение морщинистости кожи происходит за счет ее роста. Увеличение массы мягких тканей проявляется такими симптомами как увеличение носа, ушных раковин, объема пальцев рук, кистей, стоп, а также языка, мягких тканей назофарингеальной области (храп и синдром ночного апноэ). Рост мягких перисуставных тканей приводит к развитию артропатии.
Такие мягкотканые органы как сердце, печень и почки также увеличиваются. Поражение сердечно­сосудистой системы проявляется артериальной гипертензией (у 40% больных), застойной сердечной недостаточностью (преимущественно за счет регургитантной клапанной болезни сердца), ишемической болезнью сердца и цереброваскулярными болезнями.
Рост мягких тканей, а также их отечность могут сдавливать узкие нервные каналы, например, карпальный, что проявляется соответствующим карпальным туннельным синдромом (у 40% больных).
Макроаденома при больших размерах может разрушать ткани аденогипофиза, что приводит к гипопитуитаризму, а при ее прорастании за пределы турецкого седла в направлении хиазмы — сужаются поля зрения.
СТГ стимулирует почечную 1α­гидроксилазу, что повышает уровень метаболита витамина D—1,25–DHCC и, соответственно, экскрецию кальция с мочой. Гиперкальциемия может быть и следствием редкого сочетания акромегалии и гиперпаратиреоза (синдром МЭН­1). В результате гиперкальциемии и гиперкальциурии может развиваться почечнокаменная болезнь. Указанные нарушения активируют костный метаболизм, что, в конечном счете, может привести к потере костной массы и, соответственно, к развитию остеопороза. Как следствие, повышается риск переломов.
Повышенная потливость (у 80% больных) вероятно связана с увеличением потовых желез или гиперметаболизмом.
Дегенеративный артрит является вторичным по отношению роста костной ткани и мягких тканей сустава.
Артериальная гипертензия вероятно связана с соль­задерживающим эффектом СТГ.
Инсулинорезистентность и нарушение толерантности к глюкозе (40% больных) или сахарный диабет (20% больных) являются следствием контринсулинового действия СТГ.
Галакторея связана или с лактогенным действием самого СТГ или смешанной продукцией опухолью СТГ и ПРЛ, а также может быть проявлением травмы ножки гипофиза макроаденомой гипофиза и растормаживания секреции ПРЛ лактотрофами.
Ночное обструктивное апноэ обусловлено гиперплазией и отеком мягких тканей носоглоточной области.
Повышенная частота образования полипов и рака толстого кишечника связаны со стимуляцией деления клеток, особенно быстро обменивающихся клеток кишечника.
Повышенная экскреция кальция с мочой и образование камней в почках (с частотой до 80%) могут быть связаны с повышением уровня 1,25(ОН)2D3, так как СТГ стимулирует активность почечной 1­α­­гидроксилазы. В редких случаях гиперкальциемия может быть проявлением синдрома МЭН­1 и сопутствующего гиперпаратиреоза.
Лечение
Определение эффективности лечения

В эпидемиологических исследования показано, что целевое значение СТГ должно составлять менее 5 мЕД/л, так как при таком уровне СТГ смертность среди больных акромегалией снижается до средне­популяционного уровня.
В некоторых исследованиях было показано, что нормализация уровня ИРФ­1 также сопровождается снижением смертности. Но отсутствие для ИРФ­1 эпидемиологических данных не позволяет принять ИРФ­1 как основной тест для оценки эффективности лечения.
Относительно смертности больных акромегалией, отмечается корреляция между уровнем СТГ<1 мЕД/л в пероральном тесте толерантности глюкозе (ПТТГ) и СТГ натощак менее 5 мЕД/л.
Риск рецидива акромегалии повышается когда надир в ПТТГ выше целевого значения (1 мЕД/л), а уровень ИРФ­1 нормален.
Лекарственные препараты

Аналоги соматостатина подавляют секрецию СТГ у 60% больных акромегалией, а примерно у 40% больных достигаются целевые значения СТГ<1 мЕД/л. В настоящее время производятся пролонгированные аналоги соматостатина, которые вводятся один раз в месяц или реже. У больных акромегалией, у которых нет признаков компрессии опухолью гипофиза, а также у больных с повышенным уровнем СТГ после операции или радиотерапии пролонгированные аналоги соматостатина могут быть основным методом лечения.
В конце 1980­х годов были созданы аналоги соматостатина: октреотид и ланреотид, обладавшие, в отличие от природного соматостатина, значительной резистентностью к ферментативному расщеплению, а следовательно, более выраженным и продолжительным терапевтическим действием – около 2 ч. Позже были созданы пролонгированные формы этих препаратов, которые вводились в 7–28 дней. Кроме удобства применения, депо­форма имеет преимущества за счет поддержания непрерывной концентрации препарата в организме, что увеличивает симптоматический и противоопухолевый эффекты. Октреотид и ланреотид сравнимы по связыванию с рецепторами sst2 и sst5, низкое сродство с sst3, нет сродства с sst1 и sst4 . Однако октреотид и ланреотид различаются по структуре и не являются аналогами.

Так, при непереносимости одного препарата он может быть заменен на другой, и не только при непереносимости.
Результаты крупного, международного, проспективного, открытого исследования LEAD [1] показали, что у пациентов, достигших хорошего контроля на фоне терапии с применением октреотида 10 мг или 20 мг, после 4 инъекций препарата Соматулин® Аутожель® 120 мг один раз в 6 недель с последующим увеличением интервала между инъекциями (один раз в 6 или 8 недель) сохранялся хороший биохимический контроль уровня гормонов (ИРФ­1 и ГР). Показатели оценки качества жизни оставались стабильными, и пациенты отдавали предпочтение препарату Соматулин® Аутожель®. Негативного влияния на безопасность пациентов не наблюдалось. В ходе исследования была отмечена хорошая переносимость препарата ланреотид и отсутствие серьезных нежелательных явлений. Увеличение «междозового интервала» помогает повысить приверженность пациента к лечению, снизить вероятность сопутствующих заболеваний и расходов на их лечение, снизить стоимость лечения основного заболевания.
Согласно данным Российских клинических рекомендаций по акромегалии 2014 года [2] при резистентности на фоне лечения аналогами соматостатина возможна также эскалация дозы за счет укорочения интервала между инъекциями (для Соматулина Аутожель® до 28 дней) или увеличения дозы препарата. У пациентов с непереносимостью или при недостаточной эффективности одного из аналогов возможно эффективное применение другого препарата из класса аналогов соматостатина.

Агонисты допамина могут снижать уровни СТГ и ИРФ­1, но очень редко нормализуют (<10%). В последнее время было показано, что каберголин эффективнее бромокриптина и с его помощью удается нормализовать уровень ИРФ­1 у 30% больных.

Антагонист рецепторов СТГ (пегвисомант) нормализует уровень ИРФ­1 более чем у 90% больных, но уровень СТГ при этом может повышаться. В широкой клинической практике пока не используется, так как совсем недавно получено разрешение на его применение в России.
Транс­сфеноидальная хирургия
В большинстве эндокринологических центров рассматривается как лечение первого выбора.
Излечение наблюдается в 40–90% при микроаденоме и в 10–50% при макроаденоме и на этот процент значительно влияет мастерство хирурга.
Радиотерапия
Используется в качестве резервного лечения при неуспехе хирургического лечения.
Так как после облучения уровень СТГ снижается медленно, в течение нескольких лет, то пока уровень СТГ не достигнет целевых значений, назначаются пролонгированные аналоги соматостатина.

Список литературы находится в редакции


журнал «Поликлиника» 1(2) 2017 стр. 27