На этой странице находиться только текст статьи. Полная статья с картинками и таблицами находится здесь
Для просмотра требуется программа Adobe Reader.

Внезапная сердечная смерть,
место омега­3 полиненасыщенных жирных кислот в терапии пациентов с высоким риском сердечно­сосудистых заболеваний


В.Н. Ларина, д.м.н., профессор кафедры поликлинической терапии лечебного факультета ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ
Е.В. Кудина, к.м.н., доцент кафедры поликлинической терапии лечебного факультета ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ

Larina V.N., Kudina E.V.
The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov under the Ministry of Health of the Russian Federation, 1, Ostrovityanova str., 117997, Moscow, the Russian Federation

В статье обсуждаются результаты крупных клинических контролируемых исследований, а также мета­анализов, в которых изучалась эффективность омега­3 полиненасыщенных жирных кислот у пациентов с высоким сердечно­сосудистым риском. Представлены основные принципы и показания к применению омега­3 полиненасыщенных жирных кислот, а также перспективы их совершенствования и применения в современной кардиологии.

Ключевые слова: омега­3 полиненасыщенные жирные кислоты, сердечно­сосудистый риск, пациенты, внезапная сердечная смерть.

Атеросклероз и связанные с ним заболевания остаются актуальной проблемой здравоохранения во многих странах мира, несмотря на достигнутые в последние годы успехи в диагностике и лечении этой патологии.
Ежегодно от сердечно­сосудистых заболеваний (ССЗ) в мире умирают около 17 миллионов человек, из них 25% – в результате внезапной сердечной смерти (ВСС) [1]. Риск ВСС выше у мужчин, чем у женщин, и увеличивается с возрастом в связи с более высокой распространённостью ишемической болезни сердца (ИБС) среди пожилых лиц [2].
В молодом возрасте ведущими причинами ВСС являются кардиомиопатии, каналопатии, миокардиты и разные виды интоксикаций, в старшем возрасте – ИБС, поражения клапанов сердца, сердечная недостаточность и ряд других органических поражений сердца.
Риск развития ВСС определяется с помощью определённых факторов и оценки их значимости. Согласно Национальным рекомендациям по стратификации риска и профилактике ВСС [3] к основным факторам риска относят гемодинамически выраженную устои?чивую желудочковую тахикардию (ЖТ), инфаркт миокарда и эпизоды синкопальных состояний в анамнезе, систолическую дисфункцию левого желудочка (ЛЖ, фракция выброса менее 40%) и/или эпизоды неустои?чивои? ЖТ. В случае наличия перечисленных факторов риска вероятность рецидивирования злокачественных желудочковых нарушений ритма сердца с развитием острой сердечной недостаточности и ВСС достаточно высокая. К второстепенным факторам риска относят гипертрофию миокарда левого желудочка, артериальную гипертензию (АГ), гиперлипидемию, сахарныи? диабет, курение, избыточную массу тела, увеличение частоты сердечных сокращении? и ряд других факторов
В связи с этим следует особое внимание уделять пациентам, которые отнесены к категории высокого и очень высокого риска развития сердечно­сосудистых осложнений, а 10­летнии? риск летального исхода у них превышает 5% по шкале SCORE. Наличие любого из этих заболеваний или факторов риска, особенно их сочетание, значимо повышает риск развития не только инфаркт миокарда, инсульта, декомпенсации сердечной деятельности, но и жизнеугрожающих нарушений ритма и проводимости сердца (рис. 1).
Наличие любого вида нарушения ритма или проводимости сердца всегда требует их прогностической оценки в отношении риска возникновения ВСС. К группе высокого риска ВСС относят пациентов c инфарктом миокарда или ЖТ в анамнезе, с сердечной недостаточностью и дисфункцией ЛЖ, среднего риска – пациентов с ИБС или множественными факторами риска коронарного атеросклероза. Аритмии с разным риском развития ВСС и вероятность развития ВСС в процентном соотношении представлены в таблицах 1 и 2 [4].
Использование антиаритмических препаратов имеет ограниченную эффективность и ассоциировано с риском возникновения как проаритмогенного, так и органно­токсического эффектов. Эти ограничения послужили основой для поиска и разработки дополнительных эффективных лечебных стратегий. Одна из них представляет собой возможность применения препаратов, не относящихся к группе антиаритмических, так называемая «upstream» (от англ. выше по течению) терапия с помощью бета­адреноблокаторов (БАБ), блокаторов ренин­ангиотензин­альдостероновой системы (РААС), статинов и антитромбоцитарных препаратов. Несмотря на то, что вышеперечисленные препараты, за исключением БАБ, не обладают антиаритмическими свойствами, в крупных контролируемых клинических исследованиях (ККИ) они существенно улучшали прогноз жизни пациентов с ССЗ и уменьшали риск развития ВСС. Согласно данным мета­анализу 29 ККИ с участием более 113 тыс. пациентов, получавших статины или плацебо, гиполипидемическая терапия не снижала риск развития желудочковых тахиаритмии? (р=0,87) или остановки сердца (р=0,84), но наблюдалось статистически значимое снижение риска ВСС на 10% (1131 против 1252 случаев; OШ=0,90; 95% ДИ 0,82–0,97, р=0,010).
Эффекты блокаторов РААС на снижение риска ВСС были продемонстрированы у больных с ХСН в таких исследованиях, как ELITE [5], EPHESUS [6], а также у пациентов без клинически выраженной ХСН и без дисфункции ЛЖ, но имеющих высокий сердечно­сосудистый риск [7]. В это исследование было включено 9297 пациентов, средний возраст которых составил 65,9 лет, из них 26,7% были женщины. Среди включенных в исследование пациентов 80,6% в анамнезе имели острые коронарные события, 43,4% – заболевания периферических сосудов, 10,8% – инсульт или транзиторную ишемическую атаку, 38,3% – сахарный диабет, 46,5% – АГ, 65,8% – дислипидемию. По результатам исследования было достигнуто снижение риска ВСС на 21%.
Р. Francia и соавт. в обзорной статье, посвящённой исследованиям этой группы препаратов, также свидетельствует об их положительном эффекте на электрическое ремоделирование миокарда, что приводит к снижению желудочковых нарушений ритма, включая и риск ВСС [8].
В последние годы уделяется внимание применению препаратов омега­3 полиненасыщенных жирных кислот (ω­3 ПНЖК), а их эффекты, по мере накопления данных, представляются привлекательным средством первичной и вторичной профилактики ССЗ [9, 10].
Препараты ω­3 ПНЖК рассматривают как средства, влияющие на субстрат заболевания, и располагают на позиции между истинными антиаритмическими и «upstream» терапии лекарственными средствами. Это обусловлено тем, что ω­3 ПНЖК в экспериментальных исследованиях показали мембраностабилизирующее действие, блокирование быстрых вольтаж­зависимых натриевых каналов и ряда других, включая IKur, Ito, IK, активацию Са/Mg обмена.
Трансмембранные эффекты ω­3 ПНЖК связывают с их антиаритмогенным эффектом, который развивается быстро, поскольку не требует биотрансформации полиненасыщенных жирных кислот. Фосфолипиды, которые содержат эти кислоты, могут встраиваться в мембраны клеток миокарда недалеко от трансмембранных ионных каналов, изменяя конфигурацию канала для ионов натрия и блокируют его. На этом фоне происходит активация кальций­магниевого обмена через низкоселективные каналы без «ионного фильтра», в связи с чем они не блокируются ω­3 ПНЖК. В результате этих превращений реализуется трансмембранный эффект ω­3 ПНЖК в виде удлинения абсолютного рефрактерного периода и сокращения относительного рефрактерного периода миокарда, что приближается по действию к антиаритмическим препаратам 3­го класса [11].
ω­3 ПНЖК благодаря способности встраиваться в клеточные мембраны оказывают замедленное, но длительное противовоспалительное и антиатерогенное действие. Способность уменьшать выработку провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли (ФНО), интерлейкинов (ИЛ) 1 и 6, увеличение образования противовоспалительных эйкозаноидов подтверждает наличие противовоспалительных эффектов ПНЖК, особенно в отношении атеросклероза, что также может рассматриваться в качестве возможного механизма антиаритмического действия ω­3 ПНЖК. Показано, что ω­3 ПНЖК являются предшественниками нового класса липидных медиаторов липоксинов, резолвинов и протектинов, участвующих в завершении воспалительного процесса, блокируя трансэндотелиальную миграцию неи?трофилов, провоспалительные сигнальные каскады (например, активацию провоспалительного ядерного фактора­?B [NF­?B]) и высвобождение цитокинов, включая ФНО­?, ИЛ­1 и ИЛ­6.
ω­3 ПНЖК могут влиять на активацию рецепторов, активируемых индуктором пероксисом (Peroxisome Proliferator­Activated Receptor­? – PPAR­?), и взаимодействовать с митоген­активируемыми протеинкиназами и рядом других сигнальных белков, которые принимают участие в реализации противовоспалительного ответа. PPAR­? являются представителем ядерных рецепторов стероиднои? группы и фактором транскрипции [12]. Экспрессия PPAR­?1 рецептора отмечается в клетках эндотелия, макрофагах, гладкомышечных клетках (ГМК), кардиомиоцитах, а PPAR­?2 – в адипоцитах. Во многих генетических экспериментальных и клинических исследованиях доказано, что при активации этого вида рецепторов уменьшается степень моноцитарнои? адгезии (молекул межклеточной адгезии и молекул адгезии клеток сосудов), активность провоспалительных цитокинов (ФНО­?, ФНО­каппа? и ИЛ­6), пролиферация и миграция ГМК, усиливается их апоптоз, в макрофагах уменьшается количество модифицированных липопротеидов высокой плотности, уменьшается степень выраженности деградации внутриклеточного матрикса, также увеличивается чувствительность тканеи? к инсулину и уменьшается уровень триглицеридов в плазме крови. Все эти процессы, безусловно, способствуют улучшению эндотелиальнои? функции [13].
Помимо этих эффектов, ω­3 ПНЖК снижают уровень мощного вазоконстриктора эндотелина­1 и повышают концентрацию оксида азота, также улучшая функцию эндотелия. Выше перечисленные и ряд других возможных эффектов ω­3 ПНЖК представлены на рисунке 2.
Источниками незаменимых ПНЖК пищи являются линолевая (семейство ω­6 кислот) и ?­линоленовая (семейство ω­3 кислот) кислоты. Линолевая кислота содержится в кукурузном, подсолнечном, сафлоровом маслах и в процессе десатурации из неё образуются другие ω­6 ПНЖК. ?­линоленовая содержится в тыквенном, льняном, рапсовом маслах, в масле грецкого ореха и в процессе десатурации из неё синтезируются эйкозапентаеновая (ЭПК) и докозагексаеновая (ДГК) кислоты. Основным источником длинноцепочечных ω­3 ПНЖК являются жирные сорта морских рыб.
Окисление по циклооксигеназному и липоксигеназному типу способствует дальнейшему превращению ПНЖК в продукты оксиления, обладающих вазодилатирующим, анитагрегационным, антиатерогенным и противовоспалительным эффектами.
Данные эпидемиологических исследований и успехи в изучении механизмов действия ω­3 ПНЖК способствовали созданию рецептурных препаратов со стандартизированным содержанием эйкозопентаеновой и докозагексаеновой кислот, которые производятся в соответствии с условиями Надлежащей производственной практикой (Good Manufacturing Practice) со строгими спецификациями, не предусматривающими добавления каких­либо примесей. Важно отметить, что именно стандартизированные препараты ω­3 ПНЖК широко изучались в ряде рандомизированных ККИ с участием разной популяции пациентов с сердечно­сосудистой патологией.
Одним из таких препаратов является Омакор (Omacor), содержащий 90% этиловых эфиров ω­3 ПНЖК – ЭПК и ДГК в соотношении 1,2:1. Препарат зарегистрирован в 40 странах мира, в том числе в странах Евросоюза и США, а также одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA).
Убедительные доказательства эффективности ω­3 ПНЖК были получены в открытом, многоцентровом (172 центра) рандомизированном исследовании GISSI­Prevenzione продолжительностью 3,5 года, в которое было рандомизировано 11324 пациентов после перенесенного ИМ (3 месяца и более). 2836 пациентов получали открыто препарат ω­3 ПНЖК в виде капсул, содержащих 850 мг смеси ЭПК/ДГК в соотношении 1.2: 1 (омакор, 1 г/сутки), 2830 пациентов – витамин Е 300 мг/сутки, 2830 пациентов – ω­3 ПНЖК совместно с витамином Е, 2828 пациентов – стандартную терапию (ИАПФ, БАБ, статины, антиагреганты). Спустя год терапии наблюдалось снижение общей смертности на 21% и сердечно­сосудистой смертности – на 30%. Дальнейший анализ причин смертности показал, что в основном снижение этого показателя в группе приёма ω­3 ПНЖК произошло за счет уменьшения ВСС на 45% уже через 4 месяца после начала терапии [15].
Исследованию GISSI­Prevenzione предшествовал ряд других ККИ, в которых не было получено убедительных данных о положительном прогностическом эффекте ПНЖК. Ответ на вопрос почему в предыдущих исследованиях не было получено результатов, аналогичных GISSI­Prevenzione, можно получить, сравнивая дизайны исследований. Прежде всего, и количество пациентов (более 11 тыс), и длительность (3,5 года) исследования GISSI­Prevenzione были значимо больше, чем в предыдущих работах. Кроме того, в данное исследование включались только пациенты с недавно перенесенным ИМ. Такое значимое количество пациентов дало возможность проанализировать связь положительных эффектов с клинической картиной. Помимо этого, было установлено, что наибольший прогностический эффект при приёме ω­3 ПНЖК наблюдался у пациентов с ХСН и низкой ФВЛЖ.
Открытое, рандомизированное ККИ JELIS (Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients), изучавщее эффекты ЭПК в дозе 1800 мг на фоне приёма статинов (n=9326), по сравнению с группой контроля (приём только статинов, n=9319), с участием 18645 пациентов показало снижение риска развития ССЗ на 19% [16].
Масштабное исследование GISSI­HF проводилось в группе 7046 пациентов с ХСН II­IV ФК. Данное исследование показало статистически значимое снижение общей смертности на 9% (р=0,041) на фоне лечения Омакором. При анализе вторичных конечных точек было выявлено уменьшение сердечно­сосудистой смертности на 10% (р=0,045) и числа госпитализаций по поводу сердечно­сосудистых причин на 7% (р=0,026) [17].
В таблице 3 представлены результаты нескольких многоцентровых ККИ, в которых изучалось влияние препаратов, содержащих ПНЖК, на смертность, частоту развития сердечно­сосудистых событий и госпитализаций пациентов с разными формами ИБС, нарушениями углеводного и липидного обменов [18].
Неоднозначность результатов ККИ приводит к необходимости проведения мета­анализов завершённых исследований с применением ω­3 ПНЖК. Е. Rizos и соавт. провели мета­анализ 20 ККИ с участием около 70 тыс. пациентов, в которых оценивалась эффективность ω­3 ПНЖК в качестве средства первичной и вторичной профилактики общей смерти, ВСС, ИМ или острого нарушения мозгового кровообращения [19]. Согласно результатам данного анализа наблюдалось статистически незначимое снижение ВСС на 13% и инфаркта миокарда на 11% , в то время как общая смертность и возникновение ОНМК при лечении ω­3 ПНЖК не изменились (таблица 4).
Оценивая результаты любых исследований всегда следует учитывать популяцию пациентов, их однородность по многим показателям, методологические аспекты проведения исследования, дозу и кратность приёма препарата, учёт конечных точек и их интерпретацию, а также многие другие факторы, которые, безусловно, влияют на конечный результат. Неоднозначные данные, полученные в мета­анализах не отрицают эффективность лекарственного препарата, которая была подтверждена по определённым показаниям ранее, а безусловно вызывают интерес и имеют важное значение для дальнейшего изучения препарата.
Результаты небольшого австралийского исследования, представленные в 2016 году, с участием 85 пациентов в возрасте 25–75 лет с ХБП (15 мл/мин<СКФ<60 мл/мин и уровнем креатинина <350 мкмоль/л) показали, что приём ω­3 ПНЖК виде Омакора в дозе 4 г/сутки ассоциировался с удлинением теломер нейтрофилов крови, нуклеопротеиновых структур, обеспечивающих поддержание стабильности хромосом. По мнению авторов этот эффект был обусловлен антиоксидантной активностью ω­3 ПНЖК и снижением оксидативного стресса. Данные результаты открывают новые перспективы в изучении эффектов ω­3 ПНЖК у пациентов высокого ССР [20].
Очень важным моментом при назначении любого препарата является частота и выраженность побочных действий. Стандартизованный препарат ω­3 ПНЖК Омакор хорошо переносится большинством пациентов. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты – это тошнота и умеренно выраженная диспепсия, которые усиливаются при приёме препарата в дозе более 1 г/сутки, особенно более 3 г/сутки. Рекомендованная доза для лечения пациентов с ХСН, перенесенным инфарктом миокарда, нарушениями ритма сердца – 1 г/сутки. При такой схеме лечения побочные действия проявляются редко и проходят самостоятельно через некоторое время от начала приема. Омакор можно назначать одновременно с любыми препаратами, как для лечения сердечно­сосудистых заболеваний, так и сопутствующих.
На основании многих исследований и изучения механизмов действия ПНЖК были разработаны показания к применению Омакора, сформулированные комиссией экспертов, в которую входили ведущие Российские кардиологи [21]. Помимо этого, в 2013 году опубликованы практические рекомендации, согласно которым лечение Омакором показано больным, перенесшим ИМ для улучшения выживаемости, в частности снижения риска внезапной смерти, в течение длительного времени. Предпочтительно начинать терапию на ранних сроках (в первые 2 недели). Очевидно, что более выраженный эффект ожидается у лиц с систолической дисфункцией ЛЖ [22].

В настоящее время препараты на основе ω­3 ПНЖК имеют в современной кардиологии класс рекомендаций IIb, уровень доказанности В и могут быть рассмотрены при клинически выраженной ХСН в дополнение к основным средствам лечения для снижения риска госпитализации и смерти от сердечно­сосудистых причин [23]. Общее мнение экспертов также едино по рассматриваемой проблеме и определяет препарат на основе ω­3 ПНЖК  как доказанное средство для улучшения ближайшего и отдалённого прогноза у больных с инфарктом миокарда в анамнезе и хронической сердечной недостаточностью [24]. Учитывая большой интерес исследователей и практикующих врачей к клиническим эффектам ω­3 ПНЖК и неоднозначные результаты проведенных исследований, в настоящее время проводится несколько крупных проектов, целью которых является изучение разных аспектов действия данных препаратов. Краткая информация об этих исследованиях представлена в таблице 5.
Новые препараты ω­3 ПНЖК Vascepa и Epanova имеют высокую биодоступность и эффективно снижают уровень триглицеридов на фоне базисной терапии статинами у пациентов с гипертриглицеридемией и высоким ССР. Окончательные выводы об эффективности и безопасности применения новых препаратов ω­3 ПНЖК будут сделаны после завершения многоцентровых ККИ REDUCE­IT (Vascepa) [Reduction of Cardiovascular Events Outcomes] и STRENGTH (Epanova) [Outcomes Study to Assess STatin Residual Risk Reduction With EpaNova in HiGh CV Risk PatienTs With Hypertriglyceridemia], которые продолжаются на сегодняшний день, но набор пациентов уже закончен.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о наличии у высококонцентрированных (более 85 %) омега­3 ПНЖК положительных эффектов в отношении первичной и вторичной профилактики при ИБС, в том числе после перенесенного инфаркта миокарда и при сердечной недостаточности, а также по предупреждению внезапной сердечной смерти. Значимость полученных данных об эффективности и безопасности ω­3 ПНЖК, подтверждённая в крупных контролируемых клинических исследованиях, определяет их место среди лекарственных средств, применение которых способствует улучшению прогноза больных высокого сердечно­сосудистого риска. Экспериментальные и клинические возможности ω­3 ПНЖК достаточно перспективны в плане дальнейшего изучения и применения в кардиологической практике.
Список литературы находится в редакции

журнал «Поликлиника» 5 2017 стр. 13