На этой странице находиться только текст статьи. Полная статья с картинками и таблицами находится здесь
Для просмотра требуется программа Adobe Reader.

Рациональная терапия артериальной гипертонии с использованием фиксированной комбинации

Л.О. Минушкина, ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» УДП РФ, г. Москва

В статье представлен разбор клинического случая оптимизации проведения антигипертензивной терапии с использованием фиксированной комбинации рамиприла и амлодипина. Дано обоснование преимуществ использования рациональных фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов в лечении артериальной гипертонии. Приведены данные о значении фиксированных комбинаций для улучшения приверженности к лечению. Описаны преимущества использования комбинаций блокаторов ренин­ангиотензиновой системы и антагонистов кальция.
Ключевые слова: амлодипин, рамиприл, приверженность, фиксированная комбинация

Rational therapy of arterial hypertension using a fixed combination
L.O. Minushkina, “Central state medical academy” of department of presidential affairs
Summary: The article presents an analysis of the clinical case of optimization of antihypertensive therapy using a fixed combination of ramipril and amlodipine. The rationale for using rational fixed combinations of antihypertensive drugs in the treatment of arterial hypertension is given. Data on the importance of fixed combinations for improving adherence to treatment are given. Advantages of using combinations of blockers of the renin­angiotensin system and calcium antagonists are described.
Key words: amlodipine, Ramipril, adherence, fixed dose combinations

Современные клинические рекомендации по ведению больных с артериальной гипертонией (АГ) в качестве основной цели лечения называют максимальное снижение риска развития осложнений: фатальных и нефатальных сердечно­сосудистых заболеваний (ССЗ), цереброваскулярных заболеваний и хронической болезни почек [1]. Необходимым условием снижения риска неблагоприятных исходов – это достижение целевых значений артериального давления (АД). Согласно действующим рекомендациям ЕОК это уровень АД 140/90 мм рт ст для большинства больных [2]. Уровень достижения этих значений в реальной клинической практике остается невысоким. В нашей стране обычно достигают целевых уровней АД лишь около 30% больных [3].
Среди причин недостаточной эффективности терапии основное место занимают причины, связанные с низкой приверженностью больных к лечению. Достижение целевых уровней АД требует использования комбинированной терапии более чем у 75% больных с АГ. Данные мета­анализа D.S. Wald и соавт показали, что комбинация из двух разных антигипертензивных препаратов в 5 раз более эффективна для нормализации АД, чем удвоение дозы одного препарата [4]. АГ – это мультифакториальное заболевание со сложным патогенезом и вовлечением в возникновение заболевания нарушений функции сразу нескольких регулирующих уровень АД систем. Сочетание антигипертензивных препаратов разных классов дает возможность воздействовать на различные звенья патогенеза АГ, создавая дополнительный эффект. Кроме того, использование рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов позволяет снизить риск развития побочных эффектов, улучшить переносимость и приверженность больных к лечению. Использование фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов в одной таблетке позволяет также уменьшить количество принимаемых пациентом таблеток за сутки, делает более удобным режим приема препаратов, что способствует правильному соблюдению рекомендаций врача и лучшей приверженности к лечению пациента. Согласно мета­анализу A.K. Gupta и соавторов, использование фиксированных комбинаций позволяет улучшить комплаентность к лечению на 21% [5]. Начало лечения с фиксированных комбинаций увеличивает долю больных, достигающих целевых значения АД. В канадском исследовании с участием 45 семейных врачей специально сравнили эффективность начальной терапии АГ с использованием фиксированных комбинаций и свободной терапии согласно рекомендациям. На фоне фиксированных комбинаций достигли целевого снижения АД 65% больных, а на фоне стандартного лечения – 53% [6].
Для достижения максимальной эффективности важным является выбор компонентов для создания комбинации. Среди антагонистов кальция в лечении АГ приоритет имеют препараты, имеющие большую продолжительность действия и минимальный риск побочных эффектов.
В последнее время все больше используются комбинации блокаторов ренин­ангиотензин­альдостероновой системы (РААС) и антагонистов кальция. Это связано с тем, что в дополнение к высокой антигипертензивной эффективности, есть и доказательства более значимого снижения риска неблагоприятных исходов, по сравнению с другими видами лечения. Эти доказательства были получены прежде всего в исследовании ASCOT, в котором комбинация ингибитора ангиотензин­превращающего фермента (АПФ) периндоприла и антагониста кальция амлодипина оказалась эффективнее сочетания атенолола и тиазидного диуретика в профилактике общей и сердечно­сосудистой смертности, фатальных и нефатальных инфарктов миокарда, цереброваскулярных событий [4]. Интересны также и результаты исследования ACCOMPLISH, в котором комбинация иАПФ беназеприла и амлодипина при сопоставимом снижении АД на 20% лучше снижала риск неблагоприятных сердечно­сосудистых событий, чем кобинация того же иАПФ и тиазидного диуретика. Эта комбинация оказалась предпочтительной в профилактике прогрессирования хронической болезни почек, сердечно­сосудистой и общей смертности у больных высокого риска [7].
В настоящей работе демонстрируется клинический пример достижения более выраженного антигипертензивного эффекта при использовании фиксированной комбинации ингибитора АПФ рамиприла и антагониста кальция амлодипина (Эгипрес, EGIS Pharmaceuticals, PLC (Венгрия)).

Больной: М.
Год рождения 1950
ЖАЛОБЫ (ОСНОВНЫЕ) – периодические головные боли, беспокоит нестабильность АД с максимальными подъемами до 190/110 мм рт ст, что сопровождается головной болью. При самоконтроле АД 135/90 до 160/100 мм рт. ст.
Особенности анамнеза
Ранее курил, с 2015 г прекратил. Наследственность: у матери сахарный диабет, умерла в 66 лет.
В анамнезе: остеохондроз позвоночника, м/п грыжи в поясничном отделе, хронический бескаменный холецистит. В 2009 г. простатэктомии (по поводу рака предстательной железы).
Ранее АД было в норме. Повышение АД впервые в течении года до 190/110 мм.рт.ст. (максимально).
В настоящее время рекомендована терапия: вальсартан 80 мг утром+80 мг вечер, индапамид 2,5 мг утром, моксонидин 0,2 мг на ночь. Консультирован кардиологом, назначено дополнительное обследование – ЭхоКГ, СМАД, ХМЭКГ, ЦДС сонных артерий. Обратился для консультации по результатам обследования.
Данные объективного обследования
Особенности аллергологического анамнеза: аллергии не отмечает.
Общий осмотр:
Общее состояние пациента удовлетворительное. Рост 176 см. вес 95 кг. Сознание: ясное. Кожные покровы: обычного цвета. Варикозное расширение вен н/к. Отеков нет.
Система органов дыхания: дыхание через нос: свободное. Частота дыхательных движений 16 в мин. Форма грудной клетки: нормостеническая. Перкуторный звук над легочными полями: легочный. Аускультативно: дыхание – везикулярное, хрипы не выслушиваются
Сердечно­сосудистая система: Границы относительной сердечной тупости не расширены. Тоны звучные, ритм правильный, редкие э/с. ЧСС 76/мин без дефицита пульса. АД 160/95 мм рт.ст.
Система органов пищеварения: Живот: увеличен, участвует в дыхании, при пальпации мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Стул нормальный.
Система мочевыделения: мочеиспускание – свободное.
Лабораторно­инструментальное обследование
Биохимический анализ крови от 21.07.17: Глюкоза 6,4ммоль/л , ЛПНП­холестерин 4,26 ммоль/л, ОХС 5,97 ммоль/л , Мочевая кислота 452,0мкмоль/л, Креатинин 80,0мкмоль/л
ЭКГ от 21.07.17: Ритм синусовый с ЧСС 72 в мин. Единичная желудочковая экстрасистола
Суточное мониторирование артериального давления от 27.07.2017 (рис. 1): выполнено на фоне терапии: вальсартан 80 мг утром+80 мг вечер, индапамид 2,5 мг утром, моксонидин 0,2 мг на ночь.
Заключение: За время мониторирования АД регистрировалось стойкое повышение САД днем и ночью за счет умеренно выраженной систолической гипертензии и неестойкое повышение ДАД днем и ночью до незначительных цифр. Максимальное АД 184/103 мм.рт.ст. Минимальное АД 130/58 мм.рт.ст. Среднесуточное АД 148/87 мм.рт.ст. Среднедневное АД 152/88 мм.рт.ст. Средненочное АД 141/86 мм.рт.ст. Временной гипертонический индекс (норма 25%) 92% для систолического АД 13 % для диастолического АД Суточный индекс (норма 10–20%) – 11 % для систолического АД 3 % для диастолического АД Среднесуточная ЧСС 78 уд/мин (от 61 до 92 уд/мин)
Холтеровское мониторирование ЭКГ от 27.07.17: Длительность мониторирования составила 23 ч. 13 мин. За время мониторирования регистрировался синусовый ритм со средней ЧСС 74 уд/мин, мин ЧСС 54 уд/мин (05:31 – ночной сон), мах ЧСС 114 уд/мин (09:12 – общественный транспорт, см.дневник). Отмечалась редкая суправентрикулярная экстрасистолия (всего 46 Ех), в т.ч. парная (всего 2 Ех). Выявлена единичная пауза с инт.RR 1,32 сек (10:49), вероятно, обусловленная блокированной предсердной экстрасистолой. Наблюдалась частая мономорфная желудочковая экстрасистолия (всего 609 Ех), в т.ч. по типу тригеминии. Максимальное количество в период с 07:00 до 07:54 – 153 Ех/час. Удлинения интервала QT не выявлено. Пауз более 2,0 сек не выявлено. Диагностически значимых смещений с.ST не выявлено.
Эхокардиография от 28.07.2017: Исследование на фоне правильного синусового ритма. Умеренная дилатация левого предсердия (объем 88 мл при норме до 58, индекс объема 36 мл/кв. м при норме до 28). Объем правого предсердия 57 мл. Незначительная (7 мм) гипертрофия миокарда правого желудочка. Незначительная концентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка (индекс массы миокарда 127 г/кв. м при норме до 115). Глобальная сократительная функция левого желудочка сохранена (ФИ около 60%). Диастолическая дисфункция левого желудочка 1 степени. Нарушений локальной сократимости при настоящем исследовании не выявлено. Диаметр корня аорты на уровне синусов Вальсальвы 3,4 см (норма). Умеренное расширение восходящего отдела аорты до 4,0 см. Диаметр дуги аорты – 3,4 см (норма). Уплотнение стенок аорты, незначительный кальциноз фиброзного кольца и основания створок аортального клапана, раскрытие створок достаточное. Показатели систолического потока в устье аорты: максимальная скорость 1,6 м/с, градиенты давления: максимальный 10 мм рт. ст., средний 5 мм рт. ст. Аортальная регургитация не определяется. Уплотнение фиброзного кольца и створок митрального клапана с включениями кальция. Митральная регургитация 1 степени (небольшая). Трикуспидальная регургитация 0–1 степени (незначительная). Ствол легочной артерии не расширен (2,8 см). Регургитация с клапана легочной артерии 0–1 степени (незначительная). Систолическое давление в легочной артерии 40 мм рт.ст. (признаки незначительной легочной гипертензии). Между листками перикарда жировая прослойка.
ЦДС брахицефальных сосудов от 2.08.2017.
Заключение
1. Атеросклероз внечерепных отделов брахицефальных артерий со стенозированием:
–          области каротидной бифуркации слева на 30­40%, справа на 40%;
–          устья внутренней сонной артерии справа на 45%.
2. Непрямолинейность хода позвоночных артерий в канале поперечных отростков шейных позвонков, что может быть обусловлено остеохондрозом шейного отдела позвоночника.
3. С­образная извитость внутренней сонной артерии с обеих сторон.
4. Эктазия левой внутренней яремной вены.

По результатам обследования пациенту выставлен диагноз: Гипертоническая болезнь II ст. АГ 2 ст, риск 3 (высокий) НРС: желудочковая экстрасистолия. Атеросклероз брахиоцефальных артерий.
Рекомендовано:
Рамиприл 10 мг+ амлодипин 10 мг (фиксированная комбинация Эгипрес) утром.
Розувастатин 10 мг утром.
Контроль СМАД, б/хим анализа крови через месяц.
При проведении повторного суточного мониторирования через 3 недели отмечена значимая положительная динамика.
Суточное мониторирование артериального давления от 30.08.17: проведено на фоне терапии Рамиприл 10 мг+ амлодипин 10 мг (рис. 2).
За время мониторирования АД зарегистрированы единичные эпизоды артериальной гипертензии в дневное время суток на фоне бытовых нагрузок. Регистрировалось незначительное нестойкое повышение гипертонической нагрузки за счет умеренной выраженной систоло­дистолической гипертензии. Циркадный ритм не изменен. Максимальное АД 166/95 мм.рт.ст. в 17 час (прогулка) Минимальное АД 99/56 мм.рт.ст. Среднесуточное АД 133/74 мм.рт.ст. Среднедневное АД 137/77рт.ст. Средненочное АД 121/67 мм.рт.ст. Временной гипертонический индекс (норма 30%) 45 для систолического АД повышен 15% для диастолического АД.
Суточный индекс (норма 10­20%) 12% для систолического АД и 14% для диастолического АД Среднесуточная ЧСС 79уд/мин (от 56 до 98уд/мин).
Повторное мониторирование АД показало существенную положительную динамику состояния больного – уменьшились среднесуточное значения АД, уровень АД в дневные и ночные часы, нагрузка давлением. Следует отметить сохранение нормального суточного ритма АД, а также отсутствие значимого увеличение ЧСС на фоне включения в терапию дигидропиридинового антагониста кальция амлодипина.
Назначение фиксированной комбинации позволило уменьшить количество таблеток, принимаемых больным в течении суток, хотя к лечению был добавлен дополнительный препарат – розувастатин (в связи с выявленной дислипидемией, атеросклерозом сонных артерий, высоким риском ССЗ). Важно, что использование фиксированной комбинации с длительным действием обоих компонентов позволило создать для пациента схему лечения с 1 приёмом препаратов в течении суток.
Действительно и рамиприл, и амлодипин относятся к числу антигипертензивных лекарств с длительным антигипертензивным эффектом. При лечении гипертонической болезни рамиприл используется в дозе 2,5­20 мг/сут. После приема внутрь антигипертензивное действие начинается через 1–2 ч, достигает максимума спустя 4,5–6,5 ч и продолжается 24 ч и более. При ежедневном применении гипотензивная активность постепенно увеличивается в течение 3–4 нед и сохраняется при длительном лечении (в течение 1–2 лет). Время полувыведения для рамиприлата составляет 13–17 часов. Препарат выводится почками (60%) и с желчью (40%). При почечной недостаточности может быть необходима коррекция дозы препарата. Отличительным свойством этого ингибитора АПФ является его липофильность, определяющая способность рамиприла проникать в ткани и блокировать активность местной ренин­ангиотензиновой системы. Как было показано в постмаркетиноговом исследовании CARE (The Clinical Altace Real­World Efficacy), монотерапия рамиприлом у больных ГБ позволяет нормализовать АД почти у 80% больных артериальной гипертонией 1 и 2 ст. тяжести и у 70% больных с изолированной систолической АГ [8].
Амлодипин относится к третьему поколению дигидропиридиновых антагонистов кальция и отличается наиболее длительным периодом полувыведения среди препаратов этой группы – до 30–50 часов. Терапия амлодипином в дозе 5–10 мг/сут позволяет снизить АД в среднем на ­26.7/­14.6 мм рт ст [9].
Выбор конкретных препаратов для пациента основывается на дополнительных показаниях, связанных с наличием сопутствующих заболеваний и поражением органов мишеней. Для данного пациента наиболее значим стенозирующий атеросклероз сонных артерий. Для таких пациентов среди препаратов выбора рассматриваются ингибиторы АПФ и антагонисты кальция [2].
Рамиприл относится к числу ингибиторов АПФ, имеющих максимально большой спектр дополнительных показаний, основанный на результатах клинических исследований. Рамиприл может назначаться больным с гипертонической болезнью, сердечной недостаточностью, после острого инфаркта миокарда. Показана также эффективность рамиприла для вторичной профилактики неблагоприятных сердечно­сосудистых событий у больных с ИБС, перенесших цереброваскулярные события, имеющих периферический атеросклероз. Доказательства эффективности рамиприла были получены например в таких крупных исследованиях как HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), где терапию рамиприлом получали больные с АГ и дополнительными факторами риска (периферический атеросклероз, сахарный диабет, наличие ТИА или инсульта в анамнезе)[10]. В рамках дополнительное субисследования SECURE (Study to Evaluate Carotid Ultrasound changes in patients treated with Ramipril and vitamin E) было показано, что терапия рамиприлом существенно тормозит прогрессирование каротидного атеросклероза и приводит к уменьшению толщины комплекса интима­медиа на 37%, что коррелирует со снижением риска инсульта [11].
Показано, что амлодипин может улучшать церебральный кровоток, снижая сосудистое сопротивление и увеличивая приток артериальной крови [12]. Амлодипин может обладать свойствами церебропротекции. В большом ретроспективном анализе с анализом данных 15664 больных с АГ, не имевших признаков деменции на момент начала наблюдения, было показано, что через 11 лет только при лечении амлодипином отмечено значимое снижение риска развития деменции на 40%. При терапии нифедипином и лерканидипином такого эффекта показано не было. Снижение риска деменции было более значимо у больных старше 60 лет [13].
Для фиксированных комбинаций как правило бывают доступны несколько вариантов дозировок, что позволяет проводить индивидуализацию терапии. Комбинация рамиприла/амлодипина может содержать соответственно 5+5, 5+10, 10+5 и 10+10 мг. Такие варианты дозировок были использованы в исследовании IV фазы, проведенном для оценки эффективности этой терапии, а также ее влияния на состояние липидного и углеводного обмена. Всего в исследовании приняло участие 6423 больных с АГ, из них 1279 страдали сахарным диабетом. К 4 месяцу лечения 68,9% больных с сахарным диабетом достигли целевого снижения АД. При этом не отмечено отрицательных метаболических эффектов [14].
Для представленного больного, уже получавшего ранее комбинированную терапию тремя антигипертензивными препаратами разных группы была выявлена комбинация с максимальными доступными дозировками рамиприла и амлодипина – по 10 мг.
Перевод на фиксированные комбинации как правило приводит к увеличению эффективности терапии за счет улучшения приверженности к лечению. Для комбинаций рамиприл/амлодипин это было показано в нескольких исследованиях IV фазы. Так, в большом постмаркетинговом исследовании, проведенном в Польше, у больных с неконтролируемой АГ проводили перевод пациентов на фиксированную комбинацию рамиприла и амлодипина. В исследовании приняли участие 24240 больных. Доля лиц с хорошо контролируемой АГ выросла с 32.9% до 76.5%. При этом приверженность оценивалась как хорошая или очень хорошая более чем у 90% больных. Частота развития побочных эффектов составила 0,35% [15]. В рандомизированнном исследовании при использовании фиксированной комбинации рамиприла и амлодипина частота развития отеков была существенно меньше, чем при монотерапии амлодипином (7,6% и 18,7% соответственно). Частота появления сухого кашля при комбинированной терапии была небольшой (3,8%) и достоверно не отличалась от группы монотерапии (0%) [16]. Таким образом, повышение приверженности может быть связано со снижением риска побочных эффектов терапии.
В Венгрии также сравнили приверженность к терапии свободной и фиксированной комбинацией амлодипина и рамиприла. Свободную комбинацию получали 20096 больных, фиксированную 10449 больных. Через год остались на предписанной терапии 34% больных, получивших исходно свободную комбинацию и 54% больных, получающих фиксированную комбинацию. Фиксированную комбинацию больные продолжали получать в среднем 272 дня из 360 дней наблюдения, свободную – 206 дней. [17]. Кроме того, проведено сравнение приверженности к терапии комбинациями амлодипин/рамиприл и амлодипин/лизиноприл. Сочетание амлодипина с лизиноприлом получили 20276 больных. Через год наблюдения оставались на этой терапии 36% больных, они оставались на этой терапии 211 дней. Фиксированная комбинация рамиприл/амлодипин, таким образом, характеризовалась существенно лучшей приверженностью [18].
В другом исследовании сравнили приверженность к терапии фиксированными комбинациями рамиприла с гипотиазидом и с амлодипином. Комбинацию с диуретиком получали 28800 больных, комбинацию с амлодипином – 10295. По результатам года наблюдения приверженность к комбинированнному лечению с антагонистом кальция была в 2 раза выше, чем приверженность к терапии с включением диуретика. К концу года оставались на терапии 29% больных из группы гипотиазида и 25% больных из группы амлодипина [19].
Таим образом, применение фиксированной комбинации повышает и приверженность к лечению, и эффективность антигипертензивной терапии. Это позволяет у большего числа пациентов с АГ достичь целевых значений АД.

журнал «Поликлиника» 5 2017 стр. 27