На этой странице находиться только текст статьи. Полная статья с картинками и таблицами находится здесь
Для просмотра требуется программа Adobe Reader.

Новые комбинации для комплексного лечения артериальной гипертензии в помощь врачу общей практики

А.С. Скотников, к.м.н., доцент кафедры медико­социальной экспертизы, неотложной и поликлинической терапии Института профессионального образования ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)»; врач­терапевт и клинический фармаколог; руководитель АНО «Научно­исследовательский центр коморбидной патологии «Рациональная медицина»
М.А. Хамурзова, врач­терапевт, заведующая терапевтическим отделением
ГБУЗ «Городская поликлиника №6 Департамента здравоохранения города Москвы» Филиал №2

Эффективность и прогностическая польза комбинированной гипотензивной терапии подтверждена крупными рандомизированными клиническими исследованиями (РКИ), которые продемонстрировали целесообразность раннего назначения и единовременного приёма пациентом с артериальной гипертензией (АГ) и высоким сердечно­сосудистым риском двух­трёх гипотензивных агентов, действие которых направлено на достижение целевых значений АД и нормализацию его составляющих (САД, ДАД, ПАД, ВАД и т.д.) [1].
Необходимость в комбинировании медикаментов способствовала появлению разносторонних фиксированных комбинаций (ФК), которые имеют, как свои плюсы (прежде всего, удобство приёма и, связанное с ним, повышение комплайенса), так и недостатки (невозможность распределить ингредиенты препарата в течение суток и т.д.), в связи с которыми удельный вес назначения ФК в нашей стране невелик. При этом несомненным преимуществом фиксированных комбинаций, особенно в терапии коморбидных больных АГ, является улучшение переносимости лечения и возможность привнести в него дополнительные медикаментозные агенты за счёт уменьшения числа таблеток и прочих лекарственных форм, принимаемых пациентом в течение суток.
Кроме того, применение ФК, содержащих в своём составе сбалансированные дозы лекарственных веществ, не взаимодействующих между собой на различных уровнях, освобождает врача от очевидных сомнений в правильности своих назначений с позиции безопасного сочетания данных медикаментов. Разработчики ФК также продумали за доктора, как нивелировать вероятные побочные эффекты одного препарата, присоединением другого без потери потенцирования их основного действия Фармакоэкономическая выгода применения ФК аксиоматична, как для лечебно­профилактических учреждений (ЛПУ), так и для конкретных больных.
Между тем, выбор фиксированной комбинации – не всегда банален и прост, т.к. при столь широком их ассортименте трудно определить лекарственные компоненты, удовлетворяющие «потребностям» коморбидного больного в отдельных аспектах лечения, а потому подход к этому выбору должен быть обоснованным в деталях, научно­доказанным и взвешенным до мелочей.
Одним из новых комбинированных низкодозовых лекарственных средств, направленных не только на борьбу с АГ, но и на достижение выраженной органопротекции, а также на повышение приверженности врачей к назначению, а пациентов к лечению, является препарат «Гипотэф» (Россия). Интерес медицинского сообщества к данному препарату связан, прежде всего, с его нестандартным составом, а также к несомненной способностью к комплексной органопротекции.
Влияние ранней Фармакологической Органопротекции на Развитие оСложнений Артериальной гипертензии в условиях низкой приверЖенности к лечению (ФОРСАЖ)
Цель исследования: определить влияние ранней фармакологической органопротекции на течение основного заболевания, качество жизни, и прогноз больных артериальной гипертензией 1–2 степеней.

Задачи исследования:
изучить спектр органопротективных свойств различных лекарственных препаратов (в т.ч. комбинированных), применяемых в терапии АГ;
изучить особенности органопротекции, оказываемой фиксированной низкодозовой комбинацией эналаприла, метопролола тартрата, индапамида и винпоцетина;
определить эффективность и безопасность данной фиксированной комбинации.

Материалы исследования: Авторы провели ретроспективный анализ медицинской документации 517 амбулаторных пациентов трудоспособного возраста (средний возраст 51,8±4,3 лет) с верифицированным диагнозом АГ 1 и 2 степени и дополнительными факторами риска развития сердечно­сосудистых заболеваний (ССЗ) (в т.ч. избыточная масса тела, дислипидемия, частые стрессы на работе и дома, малоподвижный образ жизни, курение и т.д).
Данные пациенты не переносили кардио­ и цереброваскулярных катастроф (инсульт, инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака, острый коронарный синдром, тромбоэмболия легочных артерий), а также хирургических вмешательств на сосудах; не имели тяжёлых декомпенсированных заболеваний, хронических привычных интоксикаций (кроме курения), а также признаков активной инфекции, включая гнойные процессы, туберкулёз и септический эндокардит.
Согласно современным рекомендациям ESC [2] и Российского кардиологического общества (РКО) [3] подобным пациентам следует заниматься модификацией своего образа жизни, а также коррекцией и устранением факторов, предрасполагающих к развитию ССЗ. С целью первичной профилактики ССЗ им рекомендуется ежедневно получать плановую консервативную терапию АГ, в составе которой должны быть современные эффективные и безопасные антигипертензивные препараты, обладающие органопротективными и плейотропными свойствами (как в режиме монотерапии, так и в виде комбинаций (в т.ч. фиксированных)).
Так, из 517 человек 284 пациента (54,9%) некоторое время назад начали получать гипотензивные препараты в режиме монотерапии, а 233 пациента (45,1%) – в виде комбинаций. Из 233 человек, находящихся на комбинированной терапии, 113 пациентов (48,5%) лечились комбинациями раздельных препаратов, а 120 пациентов (51,5%) – фиксированными комбинациями. Детализация основных классов гипотензивных препаратов представлена в табл. 1.
В наблюдаемую группу (группа «1») вошли дополнительные 70 пациентов (40 мужчин (57,1%) и 30 женщин (42,9%) (средний возраст 52,6±3,9 лет) (группа «1»), которым лечащие врачи на своё усмотрение некоторое время назад (не более одного месяца) до включения в настоящую неинтервенционную программу назначили фиксированную низкодозовую комбинацию, включающую 5 мг эналаприла; 25 мг метопролола тартрата; 0,75 мг индапамида и 2,5 мг винпоцетина).
Для изучения эффективности и безопасности терапии, проводимой у пациентов группы «1», пригимавших препарат Гипотэф из пациентов, вошедших в ретроспективный анализ (n=517) была сформирована такая же по численности группа сравнения (группа «2»), в которую вошли больные (n=70), сопоставимые с пациентами из группы «1» по возрасту (средний возраст 50,1±4,2 лет), полу (33 мужчины (47,1%) и 37 женщин (52,9%)), степени тяжести АГ, набору и выраженности факторов риска, а также спектру, давности и тяжести сопутствующих заболеваний (p>0,05).
Дальнейшее наблюдение авторы проводили за 140 больными: 70 пациентами группы «1» (комбинированная гипотензивная терапия препаратом Гипотэф: 5 мг эналаприла, 25 мг метопролола тартрата, 0,75 мг индапамида и 2,5 мг винпоцетина) и 70 пациентами группы «2» (стандартная комбинированная гипотензивная терапия в средних дозах один раз в день) (табл. 2.)
Сравнение факторов риска и соматического статуса у наблюдаемых пациентов представлено в табл. 3.
После сопоставления тяжести коморбидной патологии с опросником CIRS суммарный балл для пациентов группы «1» составил 9,6, а пациентов группы «2» – 10,8 (p<0,05). Таким образом, в обеих подгруппах тяжесть коморбидности была примерно одинакова и соответствовала лёгкой степени.
В связи с основной и сопутствующей патологией все пациенты получали комплексную медикаментозную терапию, которая была сопоставима в основной и контрольной группах (p>0,05) (табл. 4).
Среднее количество международных непатентованных наименований (МНН), принимаемых одним больным в группе «1» дополнительно к лечению основного заболевания составило 2,7, а в группе «2» – 2,4 (p>0,05).
Таким образом, начиная с молодого и среднего возраста у большинства пациентов присутствует ряд факторов риска, которые не воспринимаются ими в качестве начальных проявлений неосложнённого течения их потенциальных заболеваний, а также имеются множественные предпосылки для появления феноменов, сопровождающих будущую коморбидную патологию (полипрагмазия, низкий комплайенс, бесконтрольный приём медикаментов, отсутствие самоконтроля симптомов заболеваний).
Методы исследования
Оценку клинических (частота сердечных сокращений (ЧСС); уровень систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления; приверженность к терапии) и лабораторных (общий и биохимический анализ крови) параметров проводили исходно, а также через 6 месяцев (180 дней) и 12 месяцев (360 дней) после подписания информированного согласия. Оценку инструментальных (основные показатели эхокардиографии (ЭХО­КГ); системной артериальной жесткости (индекс CAVI); ультразвуковой доплерографии (УЗДГ) магистральных артерий головы; суточного мониторирования АД (СМАД)) параметров проводили исходно, а также через 12 месяцев (360 дней) после подписания информированного согласия.
Синопсис наблюдательной программы представлен в табл. 5.
Скрининговые процедуры подразумевали общеклинический осмотр больного, сбор жалоб и анамнеза, выявление АГ 1 и 2 степени на фоне общепринятых факторов риска (курение, дислипидемия, стрессы, склонность к тахикардии, малоподвижный образ жизни и т.д.), а также получение письменного информированного согласия пациента на участие в настоящем наблюдательном исследовании, включающего указание на минимальную нагрузку на больного.
Сбор информации о нежелательных явлениях начинался с момента подписания пациентом информированного согласия.
Статистическую обработку результатов осуществляли в программах «Microsoft Excel» и «Statistica» (version 6.0) с применением следующих статистических методик: вычисление среднего значения, вычисление стандартного отклонения, расчет достоверности и критерия Стьюдента, построение диаграмм и гистограмм.
Различия между группами считали достоверно значимыми при p<0,05.
Результаты исследования
За 360 дней амбулаторного наблюдения в сравниваемых группах претерпело изменение большинство мониторируемых параметров.
Ни в одной из наблюдаемых групп / подгрупп случаев смерти (от любой причины), а также случаев развития сосудистых «катастроф» зафиксировано не было.
У всех мониторируемых больных АГ за время наблюдения отмечалось отчётливое снижение цифр, как систолического (САД), так и диастолического (ДАД) артериального давления (рис. 1 и рис. 2).
Как видно из рис. 1, в группе «1» динамика снижения САД составила 11,1%, (p?0,05), а в группе «2» – 10,7% (p<0,05). Различия в снижении САД между наблюдаемыми группами были недостоверными (p>0,05).
Как следует из рис. 2, в группе «1» ДАД снизилось на 10,3%, (p?0,05), а в группе «2» – на 10,1% (p?0,05). Различия в снижении ДАД между наблюдаемыми группами были недостоверными (p>0,05).
За время наблюдения целевых значений АД в группе «1» удалось достичь 61 пациенту (87,1%), а в группе «2» – 65 больным (92,9%) Различия в достижении целевых значений САД и ДАД между наблюдаемыми группами были недостоверными (p>0,05).
Для более полной оценки гипотензивного эффекта сравниваемых комбинаций дважды за год всем пациентам было проведено суточное мониторирование артериального давления (СМАД), результаты которого представлены в табл. 6.
Как следует из табл. 6, в обеих наблюдаемых группах изменился ряд показателей СМАД. При этом в группе 1 отмечалось достоверное уменьшение дневного (максимальное снижение до 126 мм рт.ст) и ночного (максимальное снижение до 118 мм рт.ст) САД, ночного ДАД (максимальное снижение до 62 мм рт.ст), пульсового АД (ПАД), количества пациентов категории «нон­диппер» (недостаточное снижение АД в ночные часы) (на 59,3%), индекса времени (продолжительность повышения в течение суток) (ИВ) САД (на 29,5%) и ДАД (на 35,1%), а также дневной вариабельности САД (на 16,8%) (p?0,05). Количество пациентов категории «диппер» (нормальное снижение АД в ночные часы) в группе пациентов, получающих «Гипотэф» увеличилось на 61,1% (p?0,05). Различие между сравниваемыми группами по динамике данных показателей было незначительным (p>0,05).
Таким образом, комбинация эналаприла, индапамида и метопролола тартрата при правильном режиме дозирования, титрации дозы и соблюдении комплайенса пациентами показала гипотензивный эффект, сопоставимый с таковым большинства современных комбинаций (в т.ч. фиксированных).
Возвращаясь к режиму дозирования, исходно данную комбинацию 56 человек получали в виде приёма один раз в день, а 14 пациентов – дважды в день.
К 180­му дню было отмечено, что удвоение дозы препарата потребовалось ещё 23 больным, а к 360­му дню – ещё 21 пациенту. В итоге, к завершению наблюдения «Гипотэф» дважды в сутки принимали 58 (82,9%) из 70 больных, при этом ни у одного мониторируемого пациента не было отмечено резкого или избыточного снижения АД (в т.ч. в ночные часы), а также случаев гипотонии, что свидетельствует о безопасности данной комбинации в терапии АГ.
Отдельного рассмотрения требуют 12 пациентов, принимавших «Гипотэф» один раз в сутки на протяжении всего наблюдения (табл. 7)
Как видно из табл. 7, в подгруппе однократного приёма препарата «Гипотэф» отмечалось достоверное уменьшение дневного (максимальное снижение до 131 мм рт.ст) и ночного (максимальное снижение до 123 мм рт.ст) САД, ночного ДАД (максимальное снижение до 67 мм рт.ст), пульсового АД (ПАД), индекса времени (продолжительность повышения в течение суток) (ИВ) САД (на 23,5%) и ДАД (на 28,1%), а также дневной вариабельности САД (на 9,7%) (p<0,05). Количество пациентов категории «диппер» (нормальное снижение АД в ночные часы) в группе пациентов, получающих «Гипотэф» увеличилось на 42,8% (p<0,05).
Таким образом, низкодозовая ФК эналаприла, индапамида, метопролола тартрата и винпоцетина при однократном приёме в течение суток показала достаточный гипотензивный эффект, сопоставимый с таковым большинства современных комбинаций, но несколько уступающий двукратному приёму данного препарата.
Из 70 пациентов группы «2» к 360­му дню назначенную один раз в день комбинированную гипотензивную терапию, пришлось видоизменять 48 больным (68,6%): усиливать утренний приём введением дополнительного приёма одного из компонентов терапии вечером и/или делить фиксированную комбинацию на отдельные компоненты, при этом в группе «2» констатировано 3 случая гипотонии (p>0,05), не повлекших отказ от назначенной терапии, но потребовавший коррекции режима её дозирования и кратности приёма.
Учитывая данные результаты, следует сделать вывод о мягком гипотензивном эффекте препарата, который обусловлен низкими дозами его составляющих, а также, вероятно, об его недостаточной эффективности в качестве препарата выбора у больных, нуждающихся в усилении ранее назначенной гипотензивной терапии, в т.ч. у пациентов с плохо контролируемой, рефрактерной и тяжёлой АГ 3­й степени.
Говоря о приверженности к лечению, к 360­му дню наблюдения регулярного приёма, ранее назначенные гипотензивные препараты продолжали исправно принимать 106 из 140 пациентов с АГ 1­й и 2­й степени. Значит, от проводимой терапии полностью (самостоятельная отмена препарата и/или замена препарата лечащим врачом) или частично (пропущен очередной приём лекарства), в общей сложности, отказались 34 пациента: 15 человек (44,1%) из группы «1» и 19 человек (55,9%) из группы «2» (рис. 3).
Как следует из рис. 3, тройная фиксированная комбинация сохраняла комплайенс пациентов на высоком уровне на 11,8% эффективнее большинства двойных комбинаций (p<0,05).
Таким образом, в отношении комплайенса фиксированные комбинации в очередной раз зафиксировали своё преимущество перед монотерапией, при этом комбинациям с больши?м количеством компонентов пациенты, по­видимому, отдают большее предпочтение, чем двойным комбинациям, что связано с желанием больных принимать меньшее количество таблеток в день.
За год наблюдения за 140 пациентами случилось 16 неосложнённых гипертонических кризов, потребовавших замены терапии: 7 случаев (43,8%) в группе «1» и 9 случаев в группе «2» (46,2%). Экстренная госпитализация по поводу внезапного неосложнённого повышения артериального давления потребовалась 2 из 7 пациентов в группе «1» и 3 из 9 пациентов в группе «2». Различия по частоте развития неосложнённого гипертонического криза и связанной с ним экстренной госпитализации были недостоверными (p>0,05).
Как видно из табл. 6, за время наблюдения пациенты обеих групп отмечали снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС), однако более отчётливым оно было в группе «1» (рис. 4).
Как видно из рис. 4, в группе «1» динамика снижения ЧСС составила 13,5%, (p<0,05), а в группе «2» – 6,3% (p>0,05). Различие степени снижения ЧСС между наблюдаемыми группами составило 7,2% (p<0,05), что, с большой вероятностью, обусловлено, наличием в терапии пациентов группы «1» бета­адреноблокатора.
Таким образом, учитывая, достаточный отрицательный хронотропный эффект 25 мг метопролола тартрата, одной из клинико­фармакологических ниш для комбинации Гипотэф является АГ 1­й и 2­й степени у пациентов со склонностью к тахикардии.
За 360 дней амбулаторного наблюдения дважды у всех пациентов были оценены такие эхокардиографические параметры, как фракция выброса (ФВЛЖ) и масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ), их динамика отражена на рис. 5 и рис. 6.
Как видно из данных, представленных на рис. 5
и рис. 6, в зависимости от варианта терапии за время амбулаторного наблюдения (исходно и через 360 дней) практически не различалась, как годовая динамика ФВ левого желудочка (увеличение на 2,6% в группе «1» (p>0,05), увеличение на 3,5% в группе «2» (p>0,05)), так и ММЛЖ (уменьшение на 0,8% в группе «1» – Гипотэф (p>0,05); уменьшение на 0,6% в группе «2» (p>0,05)).
Таким образом, фиксированная комбинация эналаприла, индапамида, метопролола тартрата и винпоцетина продемонстрировала собственные кардиопротективные свойства (контроль АД, нормализация вариабельности АД, контроль ЧСС, уменьшение числа экстрасистол, замедление прогрессирования ремоделирования левого желудочка, профилактика систолической дисфункции), сопоставимые с таковыми у основных рациональных гипотензивных комбинаций, доступных для назначения в настоящее время.
В дополнение к инструментальным методам обследования всем пациентам дважды с помощью измерения сердечно­лодыжечного сосудистого индекса (CAVI) была оценена динамика системной артериальной жёсткости (рис. 7).
Как видно из кривых на рис. 7, у пациентов с АГ 1­й и 2­й степени и наличием факторов риска сердечно­сосудистых заболеваний и их осложнений, исходные значения индекса CAVI были повышены незначительно. На фоне модификации образа жизни и комбинированной гипотензивной терапии, включающей в себя блокаторы кальциевых каналов, тиазидоподобные диуретики и прочие препараты, способные уменьшать сосудистую жёсткость, данный показатель уменьшился в течение года в обеих группах. Так, в группе «1» системная артериальная жёсткость снизилась на 22,1% (p<0,05), а в группе «2» – на 15,3% (p<0,05). Динамика снижения показателей сердечно­лодыжечного сосудистого индекса между группами составила 6,8% (p<0,05).
В дополнение к индексу CAVI всем больным за период наблюдения дважды проведена ультразвуковая доплерография (УЗДГ) магистральных сосудов головы и шеи (общие сонные артерии (ОСА), среднемозговые артерии (СМА), позвоночные артерии (ПА)), выявившая отсутствие отрицательной церебральной динамики, связанной с сохранением на прежнем уровне их просвета, толщины и структуры стенок, а также линейной скорости кровотока (табл. 8).
Таким образом, фиксированная комбинация эналаприла, индапамида, метопролола тартрата и винпоцетина при условии коррекции образа жизни и устранения негативного воздействия факторов риска способна оказывать собственные ангио­ и церебропротективные эффекты (снижение системной и церебральной артериальной сосудистой жёсткости, вазодилатация магистральных сосудов головы и шеи), сопоставимые и превышающие таковые у большинства современных гипотензивных комбинаций, что делает её препаратом выбора для профилактики и базовой терапии когнитивных нарушений.
Изучение лабораторной динамики большинства показателей общего и биохимического анализов крови продемонстрировало безопасность современных гипотензивных препаратов, в т.ч. в составе комбинаций в отношении негативного влияния на них (табл. 9).
Так, на фоне проводимой гипотензивной терапии средние величины показателей, представленных в табл. 8 не претерпели достоверных изменений, как внутри какой­либо группы, так и при сопоставлении групп. При этом, как следует из табл. 8, единственным параметром, изменившимся за 360 дней терапии в положительную сторону была скорость клубочковой фильтрации (СКФ), которая увеличилась на 9,6% в группе «1» (p<0,05) и на 9,8% в группе «2» (p<0,05). Различия между группами по динамике СКФ были недостоверными (p>0,05).
Таким образом, фиксированная комбинация эналаприла, индапамида и метопролола тартрата показала способность к опосредованной нефропротекции (повышение скорости клубочковой фильтрации), сопоставимой с таковой у широкого круга современных гипотензивных лекарственных средств.
В то же время следует помнить, что почками осуществляется элиминация 20% неизмененного эналаприла (+ до 40% его метаболитов), 5% неизмененного индапамида (+ до 80% его метаболитов) и лишь 5% метопролола тартрата, что с одной стороны требует индивидуального подбора и титрации их доз (кроме метопролола) при лечении больных с почечной дисфункцией, а, с другой стороны, исходно низкие дозы ингредиентов в составе препарата «Гипотэф» могут являться дополнительным аргументом в пользу его почечной безопасности.
Выводы
У больных среднего (трудоспособного) возраста АГ 1­й и 2­й степени, имеющих множественные факторы риска развития сердечно­сосудистых заболеваний и их осложнений, стартовая терапия фиксированной комбинацией, содержащей низкие дозы эналаприла, индапамида, метопролола тартрата и винпоцетина (в т.ч. в составе препарата «Гипотэф», принимаемого внутрь один или два раза в день) [4] обеспечивает должную приверженность к лечению; эффективно и мягко снижает артериальное давление; обладает высоким профилем безопасности в отношении липидного, углеводного и водно­электролитного профилей; а также характеризуется рядом органопротективных свойств, способствующих:
повышению эффективности начальной терапии ишемической болезни сердца (замедление прогрессирования системной сосудистой жёсткости; уменьшение частоты сердечных сокращений);
профилактике формирования хронической сердечной недостаточности (замедление ремоделирования миокарда левого желудочка; уменьшение количества экстрасистол и других случаев перебоев в работе сердца);
предотвращению развития хронической ишемии головного мозга (замедление прогрессирования церебрального атеросклероза, обеспечение церебральной вазодилатации);
первичной профилактике сосудистых «катастроф» (контроль стабильности АД, уменьшение вариабельности АД, контроль частоты сердечных сокращений; повышение СКФ);
улучшению качества жизни больных (облегчение клинического течения АГ; предупреждение раннего поражения органов­мишеней; уменьшение числа медикаментов, принимаемых в течение дня).

журнал «Поликлиника» 5 2017 стр. 47