На этой странице находиться только текст статьи. Полная статья с картинками и таблицами находится здесь
Для просмотра требуется программа Adobe Reader.

Метаболическая терапия при хронической сердечной недостаточности

В.В. Чельцов 1, д.м.н., профессор кафедры общей и клинической фармакологии медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»
А.И. Мартынов 2, акад. РАН, д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии № 1 лечебного факультета ГБОУ ВПО «Московский государственный медико­стоматологический университет
им. А.И. Евдокимова
Ю.Ш. Гущина 1, к.м.н., доцент кафедры общей и клинической фармакологии медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»
Т.С. Илларионова 1, к.б.н., доцент кафедры общей и клинической фармакологии медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»
Э.А. Коровякова 1, к.м.н., доцент кафедры общей и клинической фармакологии медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»
1 ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», кафедра общей и клинической фармакологии медицинского института, г. Москва
2 ГБОУ ВПО «Московский государственный медико­стоматологический университет
им. А.И. Евдокимова», кафедра госпитальной терапии № 1 лечебного факультета, г. Москва

Cheltsov V.V., MD, professor of Department of General and Clinical Pharmacology, Medical Faculty of Russian Peoples’ Friendship University.
Martynov A.I., academician of Russian Academy of Sciences, MD, professor of Department of Hospital Therapy № 1, Medical Faculty of A.I. Evdokimov Moscow State Medical and Dental University
Gushchina Y.S., PhD, Associate Professor, Department of General and Clinical Pharmacology, Medical Faculty of Russian Peoples’ Friendship University
Illarionova T.S., PhD, Associate Professor, Department of General and Clinical Pharmacology, Medical Faculty of Russian Peoples’ Friendship University
Korovyakova E.A., PhD, Associate Professor, Department of General and Clinical Pharmacology, Medical Faculty of Russian Peoples’ Friendship University

Представлены современные представления о роли свободных жирных кислот (СЖК) и гликолиза в энергетическом метаболизме миокарда. На экспериментальных моделях ишемии миокарда было показано, что некоторые лекарственные средства способны изменять метаболизм в кардиомиоцитах, переводя его с окисления СЖК на более эффективный процесс – окисление глюкозы и лактата. При ишемической болезни сердца метаболизм кардиомиоцитов может изменяться в зависимости от стадии хронической сердечной недостаточности (ХСН). Некоторые изменения носят компенсаторный характер, что способствует частичному улучшению нарушенного метаболизма, другие, наоборот, еще больше угнетают процессы образования энергии в миокарде. Среди лекарственных средств, обладающих способностью влиять на метаболические процессы в миокарде, выделяют цитопротекторы, антиоксиданты и антигипоксанты. К первым относят триметазидин и ранолазин, представителем второй группы является убихинон. Среди антигипоксантов особого внимания заслуживает Цитохром С, являющийся «ключевой субстанцией дыхательной цепи митохондрий». Результаты клинических исследований, выполненных в кардиологической практике, показали, что Цитохром С оказывает хороший клинический эффект у пациентов с сердечно­сосудистыми заболеваниями, в частности при ХСН. В частности, установлено, что применение Цитохрома С существенным образом улучшает функцию миокарда в условиях гипоксии и позволяет оптимизировать лечение больных. Учитывая «универсальность» действия Цитохрома С, его эффективность и безопасность, препарат можно использовать не только при ХСН, но и при других заболеваниях, сопровождающихся гипоксией, в частности, при сахарном диабете, нарушении функции печени и мозгового кровообращения.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, метаболизм миокарда, свободные жирные кислоты, гликолиз, метаболическая терапия, антигипоксанты, Цитохром С.
Сегодня в лечении ишемической болезни сердца (ИБС) в основном доминирует «механический» принцип, направленный на сохранение адекватного коронарного кровообращения [1]. Этот принцип, включающий чрескожную ангиопластику, аорто­коронарное шунтирование и широко внедренный в клиническую практику в прошлом столетии, позволил существенным образом снизить летальность при ИБС. Однако совершенствование эндоваскулярной терапии и используемых в кардиохирургии методов, а также внедрение новых лекарственных средств не вполне решили проблему лечения сердечно­сосудистых заболеваний, и эта проблема сохраняет свою актуальность до настоящего времени. Как указывает M. Marzilli [1], несмотря на успешно проведенную реваскуляризацию, у 67% больных вновь возникает стенокардия, и через 3 года не наблюдается различий в конечных результатах при использовании интервенционного и фармакотерапевтического принципов лечения. Отчасти недостатки обоих методов лечения обусловлены, как было показано, сохраняющимися метаболическими нарушениями, выраженность которых хоть и снижается в результате проведенных мероприятий, но полностью они не устраняются. Т. к. работа сердца в основном зависит от вырабатываемой в кардиомиоцитах энергии, почти любая форма заболевания миокарда (не только ишемия), но также и мутация генов, участвующих в энергетическом обмене, приводит к нарушению образования энергии, что в свою очередь снижает функцию миокарда [2], особенно при хронической сердечной недостаточности (ХСН), учитывая частоту, распространенность и последствия этого клинического синдрома [3, 4].
«Здоровый» миокард способен изменять источники образования энергии и в зависимости от их доступности переключать метаболизм со свободных жирных кислот (СЖК) на углеводный. В нормальных условиях до 60–80% энергии в митохондриях кардиомиоцитов образуется за счет метаболизма СЖК, в остальных случаях – за счет гликолиза. Длинноцепочечные ЖК поступают в сердце как в составе триглицеридов в хиломикронах и липопротеидов очень низкой плотности, так и в связи с альбумином [5]. Это происходит вследствие пассивной диффузии ЖК или в результате образования их комплекса с альбумином [6], т. к. СЖК в саркоплазматическом ретикулуме является метаболически инертной и не может подвергаться никаким биохимическим превращениям (в т. ч. окислению) до тех пор, пока не будет активирована. Активация ЖК происходит на наружной поверхности мембраны митохондрий и катализируется ферментом ацил­КоА­синтетазой с образованием ацил­КоА. Последний транспортируется с помощью карнитинпальмитоилтрансферазы­1 (КПТ1) в митохондриальный матрикс и может превращать ацил­КоА в ацилкарнитин длинноцепочечной ЖК, который легко проходит через внутреннюю мембрану [7]. Поэтому угнетение активности КПТ­1 снижает поступление ЖК в митохондрии, в связи с чем β­окисление уменьшается. Это в свою очередь приводит к усилению окисления глюкозы, что улучшает сопряжение с гликолизом и снижает образование протонов.
Основное количество глюкозы поступает в сердце из крови в результате работы транспортных систем – транспортера­1 (GLUT­1) и транспортера­4 (GLUT­4). За счет активности GLUT­1 глюкоза поступает в кардиомиоциты, тогда как эффект другого транспортера глюкозы – GLUT­4 обеспечивает ее доставку из внутриклеточного пространства в саркоплазматический ретикулум в ответ на действие инсулина [8]. Следует подчеркнуть, что при метаболизме СЖК требуется на 10% больше кислорода [9] по сравнению с метаболизмом углеводов, поэтому в условиях ишемии миокарда ослабляются процессы окислительного фосфорилирования, и источником образования энергии становится анаэробный гликолиз. В условиях дефицита образования энергии в кардиомицитах повышается продукция лактата и внутриклеточное содержание ионов водорода, что ведет к развитию ацидоза [10]. Это, в свою очередь, увеличивает накопление натрия и кальция, избыток которых еще больше нарушает функцию миокарда. На экспериментальных моделях ишемии миокарда было показано, что некоторыe лекарственные средства способны изменять метаболизм в кардиомиоцитах, переводя его с окисления СЖК на более эффективный процесс – окисление глюкозы и лактата [11–13].
Метаболизм кардиомиоцитов может изменяться в зависимости от стадии ХСН. Некоторые изменения носят компенсаторных характер, что способствует частичному улучшению нарушенного метаболизма, другие, наоборот, еще больше угнетают процессы образования энергии в миокарде [14]. Так, в начальной стадии СН скорость окисления ЖК или сохраняется на прежнем уровне или возрастает, тогда как скорость окисления глюкозы снижается [15]. При прогрессировании ХСН митоходриальные метаболические процессы нарушаются в еще большей степени, что проявляется в виде снижения окисления как ЖК, так и глюкозы. Чтобы поддержать образование АТФ на достаточном уровне метаболизм смещается в стороны гликолиза, который становится основным источников образования энергии.
В многочисленных клинических исследованиях установлено, что у 50–60% больных ХСН развивается дилатация левого желудочка со снижением фракции выброса (систолическая СН), тогда как в остальных случаях сохраняются нормальные размеры левого желудочка и фракция выброса (диастолическая СН) [16, 17]. Такое разделение некоторые исследователи рассматривают как «две стороны одной медали», что позволяет в отдельных случаях дифференцированно подходить к выбору лекарственной терапии с использованием препаратов метаболического действия. Для лечения пациентов с систолической СН имеется большое количество лекарственных средств разных фармакологических групп, эффективность которых доказана в многочисленных клинических исследованиях. Вместе с тем, на современном этапе, как указывают J.R. Ussher и J.S Jaswal [18], «не существует препаратов с доказанной эффективностью при диастолической дисфункции миокарда», поэтому терапевтическая стратегия при диастолической СН заключается в назначении лекарственных средств, которые широко используются в лечении больных с систолической дисфункцией. При этом отсутствуют широкомасштабные клинические исследования, результаты которых доказывают эффективность этих препаратов в отношении заболеваемости и летальности при диастолической СН в отличие от систолической СН [18].
Т. к. диастола является энергозависимым процессом, который способствует отделению миозина от филаментов актина, диссоциации ионов кальция от тропонина С, то в условиях гипоксии этот процесс замедляется, что усиливает регидность левого желудочка [17]. Помимо этого, развитие концентрической гипертрофии левого желудочка, увеличение его массы, снижение экспрессии изоформ титина (полипептид, играющий важную роль в процессе сокращения мышц), развитие фиброза в миокарде ведут к еще более значительному снижению диастолической функции [19, 20]. Поэтому применение некоторых лекарственных средств, способных в условиях гипоксии изменять метаболизм кардиомиоцитов путем угнетения окислительного фосфорилирования за счет активации пируватдегидрогеназного комплекса и усиления окисления углеводов, не открывает новые возможности лечения больных с ХСН.
Триметазидин – производное пиперазина, применяется в качестве антиангинального средства, эффективность которого доказана при лечении больных ИБС. Его метаболический эффект достигается за счет угнетения активности длинноцепочечной 3­кетоацил­коэнзим­А­тиолазы – фермента, участвующего в процессе β­окисления, что способствует замедлению окисления СЖК и повышению окисления глюкозы. Триметазидин не только улучшает клеточный метаболизм, но также оказывает цитопротектерный эффект за счет снижения внутриклеточного накопления ионов натрия и кальция и защищает клеточную мембрану от избытка ионов водорода. Ранолазин – другой дериват пиперазина, механизм действия которого также связан с замедлением окисления СЖК и усилением окисления глюкозы. Но эти эффекты, в отличие от триметазидина, реализуются за счет активации пируватдегидрогеназы [21].
Антиоксиданты снижают или блокируют перекисное окисление липидов, защищая кардиомиоциты от токсического действия окисленных продуктов. К этой группе относят убихинон.
Последняя группа лекарств с метаболическим действием – антигипоксанты, улучшающие работу клеток в условиях гипоксии, препятствуя нарушениям, возникающим при недостаточности кислорода. Среди препаратов данной группы особого внимания заслуживает Цитохром С, являющийся «ключевой субстанцией дыхательной цепи митохондрий» [22]. Препарат представляет собой белок, который в составе простатической группы содержит атом железа, которое и определяет активное участие Цитохрома С в тканевом дыхании. Железо способно переходить из двухвалентного (восстановленного) в трехвалентное (окисленное) состояние и обратно, что обеспечивает перенос электронов в цепи биологического окисления, при этом препарат не связывает кислород. Основная функция Цитохрома С заключается в переносе электронов между комплексами III (кофермент Q – цитохром C­редуктаза) и IV (цитохром С­оксидаза) дыхательной цепи митохондрий, обеспечивая в ней процесс окислительного фосфорилирования, что улучшает обменные процессы в тканях и утилизацию кислорода, а также снижает гипоксию тканей. Результаты клинических исследований, выполненных в кардиологической практике, показали, что Цитохром С оказывает хороший клинический эффект у пациентов с сердечно­сосудистыми заболеваниями, в частности при ХСН. Так, И.Г. Семенова и соавт. [23] выполнили исследование, целью которого явилась сравнительная оценка клинической, антиаритмической и противоишемической активности Цитохрома С в комплексной терапии 60 больных ХСН I–II функционального классов (NYHA). Перенесенный инфаркт миокарда и реваскуляризация (не ранее чем за 4 месяца до рандомизации); острый коронарный синдром и нестабильная стенокардия (не менее чем за 2 месяца до начала лечения); подтвержденная ишемия миокарда при использовании теста с физической нагрузкой (стресс­ЭХО, однофотонная эмиссионная компьютерная томография, позитронно­эмиссионная томография); гемодинамически значимые стенозы коронарных сосудов по данным ангиографии; наличие нарушений ритма сердца (пароксизмальная или персистирующая форма фибрилляции предсердий, желудочковая экстрасистолия 3–4 градаций по Ryan) являлись критериями включение в исследование. Критериями исключения служили застойная СН III или IV функционального класса (NYHA); гемодинамически значимое поражение митрального или аортального клапанов ревматической этиологии; скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2. Оценка эффективности лечения проводилась на основании динамики клинической симптоматики, антиаритмического эффекта, переносимости физической нагрузки, показателей качества жизни и лабораторных данных, отражающих, в частности, функцию почек, а также по изменению содержания в сыворотке крови предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT­proBNP). Возраст больных составил 52–87 лет
(в среднем 69,5 года). До начала исследования у всех больных была достигнута стабилизация состояния с помощью β­адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, диуретиков, антагонистов кальция и сердечных гликозидов в индивидуально подобранных дозах. Были выделены 2 группы больных, одна из которых (основная, 31 пациент) получала Цитохром С (препарат вводили внутривенно капельно в 200 мл изотонического раствора хлорида натрия ежедневно в дозе 20 мг), другой группе (контрольная, 29 больных) внутривенно капельно вводили 10% раствор калия хлорида в количестве 10 мл и 25% раствор магния сульфата в количестве 5 мл в 200 мл изотонического раствора хлорида натрия. Длительность лечения составляла 10 дней. Результаты показали, что в отличие от контрольной группы у больных, получавших Цитохром С, более значительно улучшалось качество жизни, что проявлялось в достоверном улучшении в разделах опросника «повседневная деятельность» и «боль», также в основной группе более существенно возрастала толерантность к физической нагрузке, что подтверждалось результатами теста с 6­минутной ходьбой – после лечения больные этой группы проходили расстояние на 12,4 м большее, чем в контрольной группе (до лечения в основной группе пройденная дистанция составляла 295 м, после лечения – 307 м; в контрольной группе 281 и 286 м соответственно). Хотя Цитохром С не оказывал отчетливого антиаритмического эффекта, на фоне лечения данным препаратом отмечали тенденцию к незначительному уменьшению количества суправентрикулярных нарушений ритма, хотя при этом существенно возрастала частота эпизодов ишемии миокарда. Выявленный факт представляет интерес с точки зрения оценки возможных патогенетических механизмов развития ишемии и требует уточнения в дальнейшем. Аналогичная направленность антиаритмического действия обнаружена и при использовании плацебо, однако при этом отсутствовали ишемические эпизоды. У больных при лечении Цитохромом С наблюдали уменьшение продолжительности интервала QT на ЭКГ, тогда как в контрольной группе отмечали увеличение этого показателя (до лечения в основной группе QT составлял 0,42 с, после лечения 0,40 с; в контрольной группе 0,41 и 0,43 с соответственно). На фоне терапии Цитохромом С наступало укорочение интервала PQ, который до лечения составлял 0,17 с, после лечения – 0,6 с; в контрольной группе этот интервал не изменялся (0,17 с до лечения и 0,18 с после лечения). Авторы заключают, что у больных с замедлением атриовентрикулярной проводимости Цитохром С способствует ее улучшению. При анализе биохимических данных не было выявлено изменений показателей, отражающих функцию выделительных органов (печень, почки), однако у одного больного при исходно повышенном уровне креатинина на фоне введения Цитохрома С обнаружили его дальнейшее увеличение и снижение скорости клубочковой фильтрации, что требует дальнейшего изучения. На фоне лечения Цитохромом С выявили значительное снижение концентрации в крови NT­proBNP (до лечения 773 пг/мл, после лечения – 464 пг/мл), динамика этого показателя в контрольной группе была незначительной (до лечения 234 пг/мл, после лечения 226 пг/мл).
В течение последующих 6 месяцев после выписки больных из стационара авторы оценили частоту сердечно­сосудистых событий после терапии Цитохромом С. Регистрируемыми событиями явились: необходимость в повторной госпитализации, острый инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения и смерть. Летальных случаев за этот период не зарегистрировали ни в одной группе пациентов; нарушение мозгового кровообращения в контрольной группе диагностировано у 1 больного, тогда как в основной группе данного нарушения не отмечено, инфаркт миокарда диагностирован у 1 больного в основной группе и у 3 в контрольной .
Таким образом, проведенное исследование показало, что Цитохром С в комплексной терапии больных ХСН I­II функционального класа (NYHA) является эффективным средством, улучшающим клиническую симптоматику, качество жизни и толерантность к физической нагрузке. Незначительные побочные эффекты и существенно меньшее количество сердечно­сосудистых событий в отдаленные сроки лечения Цитохромом С позволяют рекомендовать препарат для лечения данной категории больных.
В другом исследовании, близком по дизайну и характеру к предыдущему, проведена сравнительная оценка эффективности Цитохрома С и препарата Мексидол [24] в комплексной терапии 87 больных ИБС, осложненной ХСН I–II функционального класса (NYHA) и/или нарушениями ритма. Возраст больных составил 52–87 лет (в среднем – 73,9 года). В первую группу входил 31 больной, которым вводили Цитохром С внутривенно капельно в дозе 20 мг/сут в 200 мл изотонического раствора натрия хлорида; больным 2­й группы (n=27) Мексидол вводили в дозе 250 мг также внутривеннов капельно в 200 мл изотонического раствора натрия хлорида. Контрольную группу составили 29 больных, которым внутривенно капельно вводили 10 мл 10% раствора калия хлорида и 5 мл 25% раствора сульфата магния в 200 мл изотонического раствора хлорида натрия. Во всех группах длительность лечения составляла 10 дней. Эффективность терапии оценивали по динамике клинико­лабораторных данных и результатам дополнительных исследований (толерантность к физической нагрузке – тест 6­минутной ходьбы, запись ЭКГ, 24­часовое мониторирование ЭКГ, трансторакальная эхокардиография с определением фракции выброса и объемов левого желудочка; качество жизни определяли по специальному опроснику SF36, рекомендованному международным центром исследования качества жизни). Анализ результатов исследования показал, что в отличие от контрольной группы, эффективность Цитохрома С и Мексидола была более значительной, что выражалось в улучшении субъективного состояния больных, повышении толерантности к физической нагрузке, снижении частоты приступов стенокардии, положительной динамике ЭКГ. Вместе с тем, в группе больных, получавших Цитохром С, отмечали более существенное повышение толерантности к физической нагрузке и значимое уменьшение частоты желудочковых экстрасистол высоких градаций. Переносимость лечения была хорошей, и на основании полученных данных авторы рекомендуют использовать антигипоксант Цитохром С и антиоксиданты в лечении данной группы пациентов.
В заключении следует подчеркнуть, что имеющиеся результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о положительном эффекте метаболической терапии при ХСН, в частности, применение Цитохрома С существенным образом улучшает функцию миокарда в условиях гипоксии и позволяет оптимизировать лечение больных. Учитывая «универсальность» [25] действия Цитохрома С, его эффективность и безопасность препарат можно использовать не только при ХСН, но и при других заболеваниях, сопровождающихся гипоксией, в частности, при сахарном диабете, нарушении функции печени и мозгового кровообращения.

журнал «Поликлиника» 3 2018 стр. 23