На этой странице находиться только текст статьи. Полная статья с картинками и таблицами находится здесь
Для просмотра требуется программа Adobe Reader.

За рамками инвазивной кардиологии

А.Л. Верткин, д.м.н., проф., зав. каф. терапии, клин. фармакологии и скорой медицинской помощи ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова
Г.Ю. Кнорринг, к.м.н., доц. каф. терапии, клин. фармакологии и скорой медицинской помощи ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова, г. Москва

Инвазивная кардиология имеет большие перспективы в плане улучшения качества и прогноза жизни больных с ишемической болезнью сердца, но при всей ее значимости остается большой круг пациентов, которым проведение процедур реваскуляризации ограничено. Обоснованная медикаментозная терапия становится единственной альтернативой для этой категории больных, а для прошедших инвазивные манипуляции – многолетней. В этом плане перспективен активатор калиевых каналов препарат Кординик (никорандил) с доказательными исследованиями, подтвердившими его эффективность у пациентов с ишемической болезнью сердца.
Ключевые слова: реваскуляризация, ишемическая болезнь сердца, стенокардия, никорандил.

Beyond the scope of invasive cardiology
A.L.Vertkin, G.Yu.Knorring; A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the RF, Moscow,
Invasive cardiology has a great opportunity to improve the quality of life and the prognosis of patients with ischaemic heart disease, but with all significance, revascularization procedures are limited in large group of patients. Optimal medical therapy becomes the only alternative option for this group of patients, and for patients who already survived invasive manipulation this procedure can lasting many years. The potassium channels activator Cordinik (nicorandil) has many statistically significant opportunities; the efficacy of this drug has been shown in patients with ischaemic heart disease.
Key words: revascularization, ischaemic heart disease, angina pectoris, nicorandil.

Поставленные важнейшие социальные задачи, в том числе увеличение ожидаемой продолжительности жизни свыше 75 лет к 2030 г., невозможно решить без современных технологий в терапии ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений. Прежде всего это касается усовершенствования инструментария для чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), появления стентов нового поколения с лекарственным покрытием. За последнее десятилетие число процедур коронарной ангиоплатики достигло 440 манипуляций на 1 млн населения (рис. 1).
Это позволило рассматривать ИБС в варианте стенокардии как хирургическую болезнь, требующую оперативного вмешательства.
Однако радужные перспективы интервенционной кардиологии в реальных условиях отечественной медицины не всегда достижимы. Они зависят от образованности больных, которые при возникновении симптоматики должны вовремя обратиться за медицинской помощью, подготовленности врачей скорой медицинской помощи и поликлиник в оценке и правильной маршрутизации больных с неотложными состояниями и др.
Вместе с тем доказанные современными исследованиями и метаанализами преимущества ЧКВ перед только медикаментозной терапией при стабильной стенокардии ограничиваются лишь безусловным улучшением симптоматики в течение ближайших нескольких лет после манипуляции. Более того, результаты исследований COURAGE, BARI 2D, JSAP и последовавших за ними метаанализов заставили пересмотреть взгляды на безусловность хирургических вмешательств [3–5].

Накопились достоверные результаты влияния на прогноз заболевания целого ряда медикаментозных средств.
Среди них:
Препараты, улучшающие прогноз заболевания:
–              антитромбоцитарные (ацетилсалициловая                              кислота, клопидогрел);
–              статины;
–              блокаторы ренин­ангиотензин­
                альдостероновой системы.
Препараты, влияющие на симптомы                           (антиангинальные):
–              β­адреноблокаторы (β­АБ);
–              блокаторы кальциевых каналов;
–              нитраты и нитратоподобные средства
                (молсидомин);
–              ивабрадин;
–              никорандил;
–              ранолазин;
–              триметазидин.
Все это позволило у больных со стабильной стенокардией выдвинуть ряд условий и новых показаний для хирургической реваскуляризации миокарда при стабильной стенокардии:
1. Отсутствие эффекта от комбинированной в оптимальных дозах медикаментозной терапии.
2. По результатам нагрузочных проб выявлены критерии высокого риска осложнений.
3. Минимальный риск вмешательства с учетом анатомических особенностей поражения коронарных артерий, клинических характеристик больного, операционного опыта, определяемых консилиумом врачей.
Известно, что абсолютных противопоказаний к стентированию коронарных артерий нет, за исключением невозможности назначения антиагрегантной терапии в течение 3 мес перед планируемой операцией. Вместе с тем необхо­димо учитывать и относительные противопоказания:
острая и хроническая почечная недостаточность (креатинин более 170);
продолжающееся желудочно­кишечное кровотечение;
лихорадка неясного генеза;
нелеченый активный инфекционный процесс;
острый инсульт;
тяжелая форма анемии;
злокачественная неконтролируемая артериальная гипертензия;
выраженные электролитные нарушения;
отсутствие контакта с пациентом в связи с психологическим состоянием или тяжелым заболеванием;
тяжелая сопутствующая патология, при которой коронарография может осложнить течение заболевания;
отказ пациента от необходимого дальнейшего лечения;
дигиталисная интоксикация;
документированная анафилактическая реакция на контрастное вещество;
тяжелые заболевания периферических сосудов, затрудняющие доступ в сосудистое русло;
декомпенсированная застойная сердечная недостаточность или отек легких;
тяжелая коагулопатия на клапанном аппарате аорты.
Таким образом, достаточно большая когорта пациентов со стенокардией (по литературным данным, более 8 млн больных) оказываются вне поля интереса интервенционных кардиологов, что требует вынужденной оптимизации медикаментозной терапии.
Одним из интересных феноменов, связанных с ИБС, является кондиционирование миокарда. В 1986 г. С.Мuгry и соавт. [6] в экспериментах на сердце собак, находящихся под наркозом, установил, что повторные короткие эпизоды региональной ишемии адаптируют миокард к ишемии. Это проявлялось в поддержании уровня аденозинтрифосфата (АТФ) в миокарде и отсутствии признаков развития инфаркта миокарда (ИМ) у 6 из 7 собак. Подобная приспособительная реакция, или прекондиционирование сердца к противодействию ишемии и реперфузии, может быть обусловлена применением разных механических и фармакологических подходов [7]. В клинических условиях прекондиционирование напоминает известный феномен «прохождения через боль» [8]. Так, в части случаев больные при нагрузочных пробах испытывают стенокардию, но продолжают нагрузку, и через какое­то время боль прекращается.
В других ситуациях утренний приступ стенокардии может не повториться при той же нагрузке в течение дня. Клинически это описывают терминами «феномен разминки» или «феномен разогревания» (warm­up) – повышение порога переносимости физической нагрузки при ее повторении через несколько минут (например, через 10 мин) [8, 9]. Это, по­видимому, обусловлено увеличением коронарного кровотока вследствие изменения просвета коронарного сосуда в месте критического стеноза и/или расширения (активации) коронарных коллатералей [10], а также, возможно, снижением потребности миокарда в кислороде вследствие уменьшения сократимости миокарда, тренирующим эффектом нагрузки и кондиционированием миокарда [11].
Тонкие механизмы этого явления изучены недостаточно, но проявляются они в изменении эффективности метаболических путей и поддержке ионного гомеостаза в ишемизированных миоцитах. Они запускаются образованием целого ряда триггеров: аденозина, брадикинина, оксида азота (NO), свободных радикалов кислорода и других [12, 13], взаимодействующих с рецепторами кардиомиоцитов и сосудистого эндотелия или прямо влияющих на активность ферментов. Это приводит к активации разных путей проведения внутриклеточного сигнала, в которых участвуют медиаторы и вторичные посредники кондиционирования. Наиболее типичными из них являются протеинкиназа С и АТФ­зависимые К+­каналы. Как правило, в результате улучшается энергетическое состояние ишемизированных кардиомиоцитов, уменьшается их перегрузка ионами Ca2+, снижается повреждение митохонд­риальных мембран и сарколеммы [14]. Это обеспечивает лучшее выживание миокарда в условиях сниженного обеспечения энергетическими субстратами и кислородом [15].

Одним из новых препаратов антиангинального (анти­ишемического) действия с доказанным эффектом прекондиционирования миокарда является никорандил. Анти­ангинальный и антиишемический его эффекты связаны с сочетанием в нем свойств органических нитратов и способности активировать АТФ­зависимые калиевые каналы. Никорандил эффективно уменьшает ишемию миокарда, обеспечивая снижение пред­ и постнагрузки на левый желудочек (ЛЖ) при минимальном влиянии на гемодинамику. Открывая АТФ­зависимые калиевые каналы митохондрии, никорандил полностью воспроизводит защитный эффект ишемического прекондиционирования, способствует энергосбережению в сердечной мышце и предотвращает необратимые клеточные изменения в условиях ишемии и реперфузии [16, 17].
Доказано также, что никорандил способен уменьшать частоту возникновения аритмий [18], снижать агрегацию тромбоцитов [19], стабилизировать коронарную бляшку [20], способствовать снижению выраженности свободнорадикального окисления [21], нормализовать функцию эндотелия [22] и симпатическую нервную активность в сердце [23, 24].
Никорандил – нитратное производное никотинамида. С одной стороны, он является донатором NO и при низких фармакологических дозах, подобно пролонгированным нитратам, вызывает преимущественно дилатацию крупных сосудов, снижая тем самым преднагрузку на ЛЖ. С другой стороны, молекула никорандила содержит фрагмент витамина РР (остаток амида никотиновой кислоты), который при более высоких концентрациях открывает АТФ­зависимые калиевые каналы гладкомышечных клеток сосудов и приводит к артериодилатации преимущественно мелких сосудов, снижая постнагрузку на ЛЖ (рис. 2). Таким образом, никорандил эффективно уменьшает ишемию миокарда – обеспечивает одновременное снижение пред­и постнагрузки на ЛЖ при минимальном влиянии на гемодинамику и не имеет многих недостатков, характерных для стандартных противоишемических средств.
Основными преимуществами никорандила при применении у больных c ИБС являются: уменьшение ишемии миокарда, менее выраженное влияние на гемодинамику, частоту сердечных сокращений (ЧСС), отсутствие влияния на проводимость и сократимость миокарда, липидный обмен и метаболизм глюкозы, при длительном применении – отсутствие развития толерантности и улучшение прогноза.
Максимум гемодинамических эффектов никорандила наблюдается через 1–2 мин после внутривенного введения или через 30–60 мин после однократного приема внутрь в дозе 20–40 мг и продолжается в течение 12 ч после приема 40–60 мг.
Клинические преимущества никорандила в сравнении с нитратами длительного действия связаны с тем, что около 60% пациентов, принимающих нитраты, имеют полную или частичную толерантность к ним. При регулярном приеме обычных таблеток изосорбида динитрата (нитросорбида) по 10–30 мг 4 раза в день в течение 6 нед при стабильной стенокардии напряжения у части больных (примерно у 20%) к концу этого срока эффект может полностью исчезать (развитие полной толерантности к препарату), у части больных эффект ослабевает, но остается клинически значимым, у части больных (примерно у 40%) признаков ослабления эффекта препарата не отмечается [16]. Развитие толерантности при приеме изосорбид­5­мононитрата в дозах 20–40 мг/сут отмечается уже через неделю [16, 20]. При длительном приеме никорандила в рекомендуемых терапевтических дозах развития толерантности не наблюдается.
Впервые препарат был синтезирован и запатентован в Японии в 1976 г. и с 1984 г. используется как антиангинальное средство. С 1994 г. никорандил стал применяться в Европе. В 2009 г. никорандил зарегистрирован и производится в России под торговым названием Кординик (компания ПИК­ФАРМА).
Ставшее уже классическим крупное исследование IONA (the Impact Of Nicorandil in Angina) 2002 г. было посвящено оценке влияния никорандила на коронарные события у пациентов со стабильной стенокардией [25]. Рандомизированное двойное слепое плацебо­контролируемое исследование проводилось на базе более 200 исследовательских центров, включало 5126 пациентов с ИБС (стабильная стенокардия напряжения), которые получали оптимальную медикаментозную терапию: о­АБ (57%), блокаторы медленных кальциевых каналов (55%), пролонгированные нитраты (77%), статины (57%), антиагреганты (88%); возраст мужчин 45 лет и старше, женщин – 55 лет и старше; никорандил назначали по 10 мг 2 раза в сутки, через 2 нед по 20 мг 2 раза в сутки, длительность приема от 1 до 3 лет, медиана 1,6±0,5 года. Доказано, что никорандил снижает на 17% риск смерти от ИБС, нефатального ИМ и внеплановой госпитализации в связи с сердечной болью у пациентов со стабильной стенокардией (р=0,014); рис. 3.
Полученные данные нашли свое отражение и в рекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК): «Исследование IONA является фактически единственным, в котором удалось доказать положительное влияние антиангинальной терапии на прогноз ИБС» [26]. Препарат входит в Национальные рекомендации ВНОК по кардиоваскулярной профилактике в клинической практике 2011 г. Кроме того, никорандил рекомендован к применению в качестве препарата 2­й линии для симптоматической терапии пациентов со стабильной стенокардией напряжения. Также он рекомендуется для лечения больных с микроваскулярной стенокардией при неэффективности β­АБ и антагонистов кальция – АК (Рекомендации Европейского общества кардиологов – ЕОК по ведению больных со стабильной стенокардией, 2013; класс доказательности IIа, уровень В) [27]; рис. 4.
В одном из исследований сравнивалось влияние длительной терапии никорандилом и изосорбида динитратом на эндотелиальную функцию и развитие атеросклероза у больных с ИБС [28]. Включались пациенты с ангиографически подтвержденной ИБС, включая перенесших острый ИМ (ОИМ) более чем за 28 дней до скрининга, с фракцией выброса (ФВ) ЛЖ?50%, артериальным давлением 160/95 мм рт. ст. и менее и не курящие более 2 мес в возрасте 58±5 лет, которые получали никорандил (5 мг 3 раза в сутки, n=21) или изосорбида динитрат (20 мг 2 раза в сутки, n=21) перорально.
Продемонстрировано, что никорандил улучшает эндотелиальную функцию у больных с ИБС, в отличие от изосорбида динитрата (рис. 5).
Кроме того, никорандил снижает толщину комплекса интима–медиа, в отличие от изосорбида динитрата (рис. 6).

Результаты исследования (Е.Ю.Булахова и соавт., 2013), в котором сравнивалась эффективность применения Кординика у пациентов со стабильной стенокардией III функционального класса (ФК) [29], также доказали, что Кординик эффективнее снижает частоту приступов стенокардии, увеличивает толерантность к физической нагрузке по сравнению с изосорбида мононитратом (рис. 7).
Неожиданным, но приятным нюансом исследования было то, что Кординик улучшает эректильную функцию (ЭФ) и увеличивает диаметр кавернозных артерий (ДКА) у больных c ИБС, в отличие от изосорбида мононитрата (рис. 8).
Рандомизированные клинические исследования с использованием никорандила отечественного производства выявили дополнительные клинические эффекты у больных со стабильной стенокардией: добавление Кординика к стандартной терапии стабильной стенокардии в сравнении с добавлением изосорбида динитрата способствовало достоверному снижению концентрации высокочувствительного С­реактивного белка (р=0,003) и уровня фибриногена (р=0,042) на фоне приема розувастатина, что подтверждает положительное влияние никорандила на процессы редуцирования оксидативного повреждения и системного воспаления [28]. Применение Кординика у больных со стабильной стенокардией III ФК, осложненной сердечной недостаточностью с низкой ФВ ЛЖ, позволило не только получить более выраженный антиангинальный эффект, но и улучшить систолическую функцию сердца, уменьшить ремоделирование ЛЖ [30].
Наконец, эффекты никорандила на кондиционирование и метаболизм кардиомиоцитов оценены в исследовании OACIS (Osaka Acute Coronary Insufficiency Study), выполненном японскими учеными и посвященном оценке влияния терапии никорандилом на прогноз пациентов после ОИМ и ЧКВ с момента выписки из стационара [31]. В проспективное наблюдательное (обсервационное) контролируемое исследование (25 центров) включались пациенты, госпитализированные в течение 24 ч с момента развития ОИМ, выжившие после неотложного выполнения ЧКВ и выписанные из стационара (n=1846). Никорандил назначали перорально с момента выписки из стационара на все последующее время исследования – от 340 до 1088 дней, медиана 709 дней.
Результаты исследования продемонстрировали, что никорандил эффективно улучшает прогноз у пациентов с ОИМ и неотложным ЧКВ (рис. 9). Постишемическое кондиционирование и реперфузия миокарда в ходе ишемических атак или инвазивных вмешательств действуют на сходные метаболические пути, включая рецепторы клеточной поверхности, разнообразные протеинкиназные каскады, например киназный путь, защищающий от реперфузионного поражения (reperfusion injury salvage kinase – RISK pathway), передачу сигнала благодаря окислительно­восстановительным реакциям, изменениям митохондриальной проницаемости [32]. Отмеченное заключение опирается в основном на данные, полученные на животных и в клеточных моделях, но открывает широкие перспективы использования агентов кондиционирования в практике [32–34].
Благодаря широкой доказательной базе никорандил вошел также и в Национальные клинические рекомендации «Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы: реабилитация и вторичная профилактика» 2014 г. [35]. Кординик (компания ПИК­ФАРМА) применяется для профилактики приступов стенокардии (10–20 мг 2–3 раза в сутки) как в комбинации с препаратами 1­й линии при их недостаточной эффективности, так и в монотерапии (при противопоказаниях к применению или непереносимости к­АБ и АК). Кординик может также использоваться для купирования приступов стенокардии (20 мг под язык), что особенно важно для больных с непереносимостью нитратов короткого действия.
Заключение
Сердечно­сосудистая патология сохраняет свою важность и как медицинская, и как социально значимая проблема. Возможности инвазивной кардиологии не до конца оценены, но, при всей ее значимости, остается большой круг пациентов, которым проведение этих манипуляций невозможно. Грамотная обоснованная терапия становится единственным спасением этой категории больных, а для прошедших инвазивные манипуляции становится пожизненной. Одним из препаратов, имеющих серьезную доказательную базу для применения как у стентированных, так и у нестентированных больных c ИБС, является Кординик (никорандил) – активатор АТФ­зависимых калиевых каналов, зарекомендовавший себя как эффективное антиангинальное и антиишемическое средство, способное оказать положительное влияние на прогноз.

журнал «Поликлиника» 5(1) 2018 стр. 49