На этой странице находиться только текст статьи. Полная статья с картинками и таблицами находится здесь
Для просмотра требуется программа Adobe Reader.

Апиксабан у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий
и высоким риском кровотечений


О.О. Шахматова, к.м.н., м.н.с. Российского кардиологического научно­производственного комплекса

Согласно действующим клиническим рекомендациям, пероральные антикоагулянты должны быть назначены всем пациентам с неклапанной фибрилляцией предсердий и высоким риском тромбоэмболических осложнений (значение индекса CHA2DS2­VASc ≥ 2) [1]. К сожалению, в реальной клинической практике частота назначения антикоагулянтной терапии оказывается недостаточной. Так, согласно данным международного регистра GARFIELD­AF, пероральные антикоагулянты назначались 67% пациентов с ФП, а в российской когорте пациентов (n=2128) еще реже – лишь в 54,9% случаев [2]. Чаще всего врачи не назначают антикоагулянты из боязни спровоцировать кровотечение. Однако зачастую больные с высоким риском кровотечений одновременно характеризуются повышенным риском тромбоэмболических осложнений, поэтому отказ от назначения антикоагулянтов у таких больных в большинстве случаев не оправдан. Оптимальной тактикой в подобной клинической ситуации является выбор наиболее безопасного препарата и максимально возможная модификация факторов риска кровотечений.
Апиксабан – пероральный антикоагулянт с оптимальным спектром безопасности у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий
По данным крупных рандомизированных клинических исследований все прямые пероральные антикоагулянты (ППАКГ) реже в сравнении с варфарином вызывали внутричерепные кровоизлияния у пациентов с ФП. Апиксабан и дабигатран в дозе 110 мг также снижали риск больших кровотечений, не оказывая влияния на частоту развития желудочно­кишечных кровотечений (таблица 1) [3–5].
Каких­либо прямых сравнений между ППАКГ в рамках рандомизированных клинических испытаний не проводилось, а сопоставлять показатели их безопасности, полученные при сравнении с варфарином, не вполне корректно. Поэтому наиболее важную информацию о сравнительных характеристиках ППАКГ дают наблюдательные исследований и регистры пациентов, отражающие ситуацию в реальной клинической практике.
Сравнительная эффективность и безопасность апиксабана, ривароксабана, дабигатрана и варфарина у пациентов с неклапанной ФП оценивалась в рамках Датского национального когортного исследования [6]. В исследование на проспективной основе было включено 61678 пациентов, которым впервые назначался пероральный антикоагулянт. В исследование вошло 6349 (10%) пациентов, получающих апиксабан 5 мг 2 раза в сутки, 35436 (57% ) – варфарин, 12701 (21%) – дабигатран 150 мг 2 раза в сутки и 7192 (12%) – ривароксабан 20 мг в сутки. Длительность наблюдения в группах различалась, в среднем составляла 1,9 лет, в группе апиксабана была минимальной и составляла в среднем 0,9 лет (вследствие более позднего появления апиксабана на рынке). Пациенты, получающие апиксабан, были самыми «тяжелыми»: в этой подгруппе было больше всего пациентов с предшествующим инсультом/ТИА или системной эмболией, тогда как в группе дабигатрана пациенты были значительно моложе, имели меньше факторов риска инсульта, реже страдали почечной недостаточностью. Частота всех кровотечений в сравнении с варфарином оказалась достоверно ниже в группе апиксабана (через год ОШ 0.63; 95% ДИ 0.53 – 0.76) и дабигатрана (0.61; 0.51 – 0.74), а вот в группе ривароксабана была сопоставима с варфарином; те же тенденции прослеживались в отношении частоты больших кровотечений.
В Датском административном регистре (n=54321) [7] также оценивались неблагоприятные исходы у пациентов с неклапанной ФП, которым впервые назначались пероральные антикоагулянты. В регистр вошло 7963 пациента, получавших апиксабан в дозах 5 или 2,5 мг 2 раза в день, 6715 пациентов, получавших ривароксабан 20 или 15 мг, 15413 пациентов, получавших дабигатран 150 или 110 мг 2 раза в сутки и 24230 пациентов, получавших варфарин. Средняя длительность наблюдения составила 403 дня. Принимавшие апиксабан и ривароксабан пациенты были старше и имели более высокие значения индекса HAS­BLED в сравнении с получавшими варфарин и дабигатран. Минимальный риск больших кровотечений был выявлен в группе апиксабана. Прочие подгруппы пациентов характеризовались достоверно более высоким риском больших кровотечений в сравнении с принимавшими апиксабан больными: для ривароксабана ОШ составило 1.49 (95% ДИ 1.27–1.77), для дабигатрана 1.17 (1.00–1.38), для варфарина 1,23 (1.05–1.43).
G. Lip и соавт. выполнили ретроспективное когортное исследование, включившее данные наблюдения за пациентами из двух баз данных – MarketScan® Commercial Claims and Encounter и Medicare Supplemental and Coordination of Benefits Databases (США) [8]. Всего было включено 45361 пациентов с неклапанной ФП, которым впервые назначались пероральные антикоагулянты, в том числе 7438 (16,4 %) пациентов, получавших апиксабан. Частота больших кровотечений через год наблюдения в сравнении с варфарином была значительно меньше в группах апиксабана и дабигатрана, а в группе ривароксабана достоверно не отличалась. При сравнении ППАКГ между собой было показано, что ривароксабан вызывает большие кровотечения достоверно чаще, чем апиксабан (ОШ 1,82 (95% ДИ 1.36–2.43)); частота кровотечений на фоне приема ривароксабана и дабигатрана сопоставима (ОШ 1.05 (95% ДИ 0.74–1.49) ). Наименьшая частота кровотечений была зарегистрирована в группе апиксабана, однако различия с подгруппой дабигатрана не достигли критериев достоверности (ОШ для дабигатрана относительно апиксабана 1.41 (95% ДИ 0.93–2.14).
В двух норвежских регистрах – Norwegian Patient Registry и Norwegian Prescription Database – наблюдались пациенты, которым ОАК назначались с 2013 по 2015 г. Всего было включено 32675 пациентов, из них 20% получали апиксабан. Было показано, что частота больших кровотечений была наименьшей у получавших апиксабан и дабигатран пациентов, в то время как частота желудочно­кишечных кровотечений в сравнении с варфарином была сопоставима для аписабана и значительно выше у получавших дабигатран и ривароксабан. [9].
В ретроспективном когортном исследовании Deitelzweig и соавт. изучалась частота повторных госпитализаций пациентов с ФП и кровотечениями на фоне приема различных ППАКГ. Использовались данные из баз данных двух крупных клиник в США – Premier Hospital (n=74730) и Cerner Health Facts Hospital (n=14201). Пациенты, которым назначался апиксабан, были старше, имели больше сопутствующих заболеваний, характеризовались большим риском кровотечений и инсульта. После введения поправок на эти факторы, оказалось, что частота повторных госпитализаций в связи с кровотечением у принимающих апиксабан в Premier Hospital в 1.4 раза ниже, чем у получающих ривароксабан (p<0.01), в Cerner Health Facts Hospital в 1,6 раз ниже, чем у принимающих ривароксабан (p=0.04). Число госпитализаций в связи с кровотечением у принимающих апиксабан пациентов с ФП в сравнении с дабигатраном также было ниже в обеих клиниках, однако эти различия не достигли критериев достоверности [10].
В исследование Hernandez и соавт. включались пациенты, которым впервые был установлен диагноз ФП и назначены перральные антикоагулянты. Больные (n=22800) случайным образом выбирались из базы данных Medicare за 2013–2014гг. За год наблюдения оказалось, что риск всех кровотечений и желудочно­кишечных кровотечений у получавших апиксабан пациентов был ниже, чем у получавших варфарин и ривароксабан. Достоверных различий по частоте геморрагических осложнений с дабигатраном выявлено не было [11].
Bai и соавт. выполнили мета­анализ, включивших данные 30 исследований различных типов (РКИ, когортных, ретроспективных исследований, а также регистров), непосредственно сравнивавших эффективность и безопасность апиксабана с варфарином и другими ППАКГ [12]. Было показано, что в рамках реальной клинической практики апиксабан безопаснее варфарина и ривароксабана (ОШ частоты больших кровотечений составило 0.62 (95% ДИ 0.54–0.70) и 0.45 (95% ДИ 0.38–0.53), соответственно). В сравнении с дабигатраном достоверных различий по частоте больших кровотечений выявлено не было (ОШ 1.44, 95% ДИ 0.33–6.30).
Таким образом, исходя из доступных на сегодняшний момент данных, апиксабан является препаратом, характеризующимся оптимальным спектром безопасности среди прочих ППАКГ.
Подходы к снижению риска кровотечений у принимающих апиксабан пациентов с ФП
Перед назначением любого антикоагулянта необходимо оценить риск потенциального кровотечения. Если речь идет о длительном приеме лекарственного средства, следует регулярно переоценивать риск на фоне лечения. В настоящее время к использованию рекомендовано несколько валидизированных шкал, позволяющих оценить риск кровотечения на фоне приема антикоагулянтов у пациентов с ФП – HAS­BLED, HEMORR2HAGES, ATRIA, ORBIT, ABC (http://www.ucr.uu.se/en/services/abc­risk­calculators) [1]. Их использование должно помочь выявить и, по возможности, скорректировать модифицируемые факторы риска кровотечений (таблица 2) [1]. Наличие модифицируемых факторов риска кровотечения следует оценивать на каждом визите пациента, получающего апиксабан [13].
Важным параметром, оказывающим влияние на риск кровотечения у принимающих апиксабан, является функция почек. Повышение уровня креатинина до значений, превышающих 133 мкмоль/л, в сочетании с массой тела менее 60 кг или возрастом более 80 лет даже является основанием для снижения дозы апиксабана до 2,5 мг 2 раза в сутки. Также частично модифицируемыми факторами риска кровотечений являются анемия и нарушение работы печени. Апиксабан противопоказан у больных с циррозом печени категории С по классификации Чайлд­Пью; пациентам с циррозом печени категорий А и В апиксабан может быть назначен с осторожностью [13].
Оценивать перечисленные лабораторные параметры следует перед назначением апиксабана, а также в дальнейшем на фоне продолжающегося приема препарата. Допустимая частота проведения анализов крови у принимающих апиксабан пациентов описана в таблице 3 [13].
Хотя апиксабан характеризуется гораздо меньшим числом фармакокинетических взаимодействий с другими препаратами по сравнению с АВК, существует ряд лекарств, совместный прием которых с апиксабаном противопоказан из­за значительного повышения концентрации последнего и, соответственно, повышения риска кровотечений. Речь о таких препаратах, как кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол. По­видимому, повышают концентрацию апиксабана и в настоящее время не рекомендованы к совместному использованию ингибиторы протеаз ВИЧ (ритонавир, например), а также некоторые лекарства, применяемые в рамках химиотерапии опухолевых заболеваний (ингибиторы тирозин­киназы иматиниб и кризатиниб, гормональные агенты абиратерон и энзалутамид) [13].
Безусловно, увеличение риска кровотечений может быть связано с различными инвазивными процедурами. Ниже описана тактика в отношении приема апиксабана у пациентов, которым планируется проведение инвазивного вмешательства. Придерживаясь этих правил, можно добиться снижения риска геморрагических осложнений, ассоциированных с инвазивными вмешательствами.
Периоперационное ведение пациентов, получающих апиксабан
Тактика в отношении апиксабана зависит от типа инвазивного вмешательства, а точнее – от риска развития кровотечения во время его проведения. К настоящему времени многие профессиональные врачебные сообщества опубликовали классификации инвазивных вмешательств по степени риска кровотечений. Рекомендуем использовать онлайн – приложение к Консенсусу Экспертов Американского Колледжа Кардиологов по периоперационному ведению пациентов, получающих антикоагулянты 2017 г., в котором суммированы эти данные (http://jaccjacc.acc.org/Clinical_Document/PMAC_Online_Appendix.pdf) [14]. Кратко классификация основных инвазивных вмешательств по риску развития кровотечений представлена в таблице 4 [13].
Поскольку апиксабан характеризуется коротким периодом полувыведения, в случае его отмены на время инвазивного вмешательства период отсутствия антикоагулянтной защиты будет сравнительно коротким. По этой причине апиксабан отменяют в большинстве случаев. Исключение составляют ситуации, когда отсутствует клинически значимый риск кровотечения, либо может быть выполнен эффективный местный гемостаз. В этом случае апиксабан заранее не отменяют, но вмешательство проводят в момент минимальной концентрации препарата в крови (в тот момент, когда уже подходит время для приема следующей дозы препарата). Например, если пациент принимает апиксабан в 9.00 и 21.00, то после принятой в 21.00 дозы препарата вмешательство может быть выполнено следующим утром, а антикоагулянт можно будет принять в 21.00 
(с пропуском одной дозы) или в 9.00 следующего дня (с пропуском 2 доз) [14].
В случае если имеется риск клинически значимого кровотечения, апиксабан следует отменить. Время отмены зависит от: 1) ожидаемого срока выведения/разрушения препарата (учитывается функция почек);
2) типа процедуры и ожидаемого риска кровотечения; 3) наличия факторов риска геморрагических осложнений у пациента (таблица 5) [13].
Если инвазивное вмешательство проводится на фоне спинальной или эпидуральной анестезии, время отмены апиксабана увеличивается до 3–4 суток. Если риск тромботических осложнений очень высок, этот период может быть сокращен до 2–3 периодов полувыведения препарата, либо может быть использована «терапия моста» в виде НМГ [14].
Учитывая малый период полувыведения апиксабана, в стандартной ситуации перед оперативным вмешательством назначение парентеральных антикоагулянтов («терапии моста») не требуется. После операции при достижении адекватного гемостаза в большинстве случаев может сразу быть возобновлена терапия апиксабаном. Исключение составляют достаточно редкие клинические ситуации, когда апиксабан не может быть своевременно возобновлен из­за необходимости в дополнительных инвазивных процедурах, либо затруднен пероральный прием препарата (например, при кишечной непроходимости или парезе желудочно­кишечного тракта после абдоминальных операций). В этой ситуации показано использование парентеральных АКГ короткого действия. (Напомним, что таблетки апиксабана можно измельчать и вводить внутрь желудочного зонда) [14].
Для того чтобы принять решение о времени возобновлении антикоагулянтной терапии, нужно оценить гемостаз в области вмешательства, последствия возможного кровотечения (особенно в регионах повышенного риска, например, при вмешательствах в полости черепа или спинномозгового канала), а также факторы риска кровотечения, обусловленные состоянием пациента. Если апиксабан отменяли перед вмешательством с низким риском кровотечений, его целесообразно возобновить в полной дозе в первые сутки после вмешательства (обычно через 6–8 часов). Если выполняется вмешательство, характеризующееся высоким риском геморрагических осложнений, апиксабан в полной дозе можно возобновлять не ранее 48–72 часов после вмешательства. Перед приемом апиксабана обязательно следует повторно оценить функцию почек, при необходимости – скорректировать дозу препарата [14]. На рисунке 1 схематично представлена тактика в отношении апиксабана у пациентов с плановыми хирургическими вмешательствами [13].

Клинический пример. В качестве иллюстрации преимуществ применения апиксабана у пациентов с высоким риском кровотечений представляем клинический случай.
Пациент С. 78 лет в 2000 г. перенес острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) в бассейне левой средней мозговой артерии с развитием афазии. Во время госпитализации была выявлена фибрилляция предсердий, давность которой не известна. С этого же времени фиксируются эпизодические подъемы АД максимально до 160–170/90–100 мм рт.ст. Получал ли пациент какое – либо медикаментозное лечение после первого эпизода ОНМК, не известно. Со слов дочери, сохранялась постоянная форма фибрилляции предсердий. В 2003 г. пациент перенес повторное ОНМК с усугублением афазии и развитием правостороннего гемипареза. По данным проведенной компьютерной томографии головного мозга были выявлены обширные очагово­атрофические изменения в левой гемисфере. В неврологическим стационаре был назначен атенолол, дигоксин, аспирин 50 мг в сутки.
В 2003 г. обратился в Институт Клинической Кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ. По данным объективного осмотра на тот момент – без особенностей, сохранялась нормосистолическая форма фибрилляции предсердий. Данных за наличие сахарного диабета, недостаточности кровообращения не было. По данным ЧП­ЭХОКГ данных за тромбоз полости и ушка ЛП не выявлено. По данным дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий – начальное атеросклеротическое поражение. По данным МРТ головного мозга – постишемические кистозно­атрофические изменения левого полушария ГМ и левого полушария мозжечка. Таким образом, у пациента имели место типичные повторные кардиоэмболические инсульты на фоне постоянной формы фибрилляции предсердий, что послужило причиной назначения варфарина в дозе 5,625 мг с поддержанием целевого уровня МНО 2–3.
С этого момент пациент наблюдался в коагулогической клинике лаборатории клинических проблем атеротромбоза ИКК им. А.Л. Мясникова. С 2003 по 2017 гг. на фоне продолжающегося приема варфарина повторных тромбоэмболических осложнений, клинически значимых кровотечений не регистрировалось. Доза варфарина к 2014 г. была снижена до 3,75 мг. С 2014 по 2016 гг. время пребывания МНО в целевом диапазоне составляло 78,3% (что соответствовало рекомендуемому в настоящее время значению >70%).
В 2016 г. в плановом порядке проводилось оперативное лечение паховой грыжи. Учитывая высокий риск тромбоэмболических осложнений и умеренный риск кровотечения хирургическое вмешательство проводилось на фоне «терапии моста». За 7 дней до операции МНО составляло 2,38, варфарин был отменен за 5 дней до вмешательства. За 3 дня до операции МНО снизилось менее 2, в связи с чем был назначен клексан по 80 мг 2 раза в день (масса тела пациента на тот момент – 84 кг). Вечером накануне операции доза клексана составила 40 мг, утром в день операции клексан не вводился. НМГ был возобновлен через 12 часов после операции в дозе 40 мг, далее препарат вводился в дозе 40 мг 2 раза в сутки. На 3­е сутки после операции был возобновлен прием варфарина в поддерживающей дозе, клексан отменен на 7­е сутки (МНО достигло значения 2,1).
В апреле 2017 г. впервые стал периодически отмечать примесь крови в моче. В связи с рецидивирующей макрогематурией проводилось обследование, был выявлен рак мочевого пузыря с прорастанием в мочеточник. В июле 2017 г. был проведен первый этап хирургического лечения – трансуретральная резекция опухоли, лазерная литотрипсия множественных конкрементов в полости мочевого пузыря. В данном случае риск кровотечения был оценен как высокий, «терапия моста» не назначалась. Варфарин был отменен за 5 суток до вмешательства, в день операции МНО составило 1,02. В хирургическом стационаре клексан не назначался даже в профилактической дозе. На 3­и сутки после операции больной был выписан. Таким образом, пациент с высоким риском тромбоэмболических осложнений около 10 дней не получал антикоагулянтной терапии в связи с проводимым хирургическим лечением.
Учитывая сохраняющийся высокий риск кровотечений (неполное удаление опухоли), необходимость в повторных плановых цистоскопиях, планируемое повторное хирургическое вмешательство на мочевом пузыре было принято решение о назначении апиксабана (Эликвис©) – перорального антикоагулянта, характеризующегося наименьшим риском геморрагических осложнений и коротким периодом полувыведения, позволяющим отменять его незадолго до инвазивного вмешательства без «терапии моста», чреватой повышенным риском кровотечений. Препарат был назначен в дозе 5 мг 2 раза в сутки.
За время приема апиксабана дважды проводились инвазивные вмешательства – повторная трансуретральная резекция стенки мочевого пузыря с опухолью в сентябре 2017 г. и контрольная цистоскопия в декабре 2017 г. Перед повторной резекцией апиксабан отменялся за 48 часов до операции, его прием был возобновлен через 48 часов после вмешательства. Поскольку во время диагностической цистоскопии в декабре 2017 г. была вероятность выполнения биопсии, апиксабан был отменен за 24 часа; биопсия не проводилась, апиксабан был возобновлен через 6 часов после исследования.
Пациент принимает апиксабан 10 мг в сутки с июля 2017г. по апрель 2018 г. На фоне его приема каких­либо ишемических и геморрагических осложнений не зафиксировано. Таким образом, применение апиксабана оказалось не только эффективной и безопасной, но еще и удобной для практического использования стратегией антикоагулянтной терапии у пациента с высоким риском геморрагических осложнений, обусловленным, в том числе, потребностью в инвазивных вмешательствах.
Заключение
На сегодняшний день апиксабан является препаратом, характеризующимся оптимальным спектром безопасности среди прочих ППАКГ. Его назначение целесообразно в том числе у пациентов с показаниями к длительной терапии пероральными антикоагулянтами и повышенным риском геморрагических осложнений. Данный препарат очень удобен в применении у пациентов с планирующимися инвазивными вмешательствами.

журнал «Поликлиника» 5(2) 2018 стр. 34